Decytabina i tretynoina w leczeniu pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi

CELE:

Podstawowy

• Określić hematologiczną i niehematologiczną toksyczność decytabiny w połączeniu z tretinoiną u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi. (Faza pierwsza)
• Określić maksymalną tolerowaną dawkę tretynoiny przy podawaniu z decytabiną u tych pacjentów. (Faza pierwsza)
• Określ odsetek remisji klinicznych (całkowitej i częściowej) u pacjentów leczonych tym schematem. (Etap II)
• Określ tempo poprawy hematologicznej u tych pacjentów. (Etap II)

Wtórny

• Określ skuteczność tego schematu pod względem poprawy funkcji szpiku kostnego, monitorując częstość transfuzji, krwawień i infekcji, a także zmiany w morfologii szpiku kostnego i cytogenetyce u tych pacjentów.
• Ocena różnicowania za pomocą morfologii i cytometrii przepływowej oraz apoptozy za pomocą cytometrii przepływowej u pacjentów leczonych tym schematem.
• Ustal, czy zmiany w ekspresji genów u tych pacjentów są indukowane przez ten schemat.
• Określić skuteczność tego schematu pod względem indukowania demetylacji określonych genów u tych pacjentów.
• Skoreluj odpowiedź kliniczną z ekspresją genów, demetylacją określonych genów i cytometrycznymi wskaźnikami różnicowania i apoptozy.

ZARYS: Jest to badanie fazy I, polegające na zwiększaniu dawki tretinoiny, po którym następuje otwarte badanie fazy II.

• Faza I: Pacjenci otrzymują decytabinę dożylnie przez 1 godzinę raz dziennie w dniach 1-5, a następnie doustną tretynoinę dwa razy dziennie w dniach 10-19. Leczenie powtarza się co 28 dni przez minimum 4 kursy w przypadku braku progresji choroby lub nadmiernej toksyczności. Pacjenci, którzy uzyskali częściową lub całkowitą odpowiedź po ukończeniu 6 kursów leczenia, mogą otrzymać 4 dodatkowe kursy, łącznie do 10 kursów. Pacjenci ze stabilną chorobą lub poprawą hematologiczną są usuwani z badania.

Kohorty 3-6 pacjentów otrzymują wzrastające dawki tretynoiny, aż do ustalenia maksymalnej tolerowanej dawki (MTD). MTD definiuje się jako dawkę poprzedzającą dawkę, przy której 2 z 3 lub 2 z 6 pacjentów doświadcza toksyczności ograniczającej dawkę, którą można przypisać tretynoinie w dowolnym poziomie dawki podczas kursu 1. Łącznie w MDK leczonych jest 6 pacjentów.

• Faza II: Pacjenci otrzymują decytabinę jak w fazie I oraz tretynoinę w MTD. Pacjenci poddawani są okresowemu pobieraniu krwi i szpiku kostnego podczas badań w celu przeprowadzenia badań korelacyjnej demetylacji i profilowania genów oraz dowodów na różnicowanie i apoptozę. Próbki są badane za pomocą cytometrii przepływowej, cytogenetyki, histochemii i opartej na macierzach analizy metylacji całego genomu.

Po zakończeniu leczenia badanego pacjenci są obserwowani przez 30 dni.

PRZEWIDYWANA LICZBA: W tym badaniu zostanie zgromadzonych łącznie 50 pacjentów.