Decitabin og Tretinoin i behandling av pasienter med myelodysplastiske syndromer

MÅL:

Hoved

• Bestem den hematologiske og ikke-hematologiske toksisiteten til decitabin i kombinasjon med tretinoin hos pasienter med myelodysplastiske syndromer. (Fase I)
• Bestem maksimal tolerert dose av tretinoin når det administreres med decitabin til disse pasientene. (Fase I)
• Bestem den kliniske remisjonsraten (fullstendig og delvis remisjon) hos pasienter behandlet med dette regimet. (Fase II)
• Bestem graden av hematologisk forbedring hos disse pasientene. (Fase II)

Sekundær

• Bestem effekten av dette regimet, når det gjelder forbedret benmargsfunksjon, ved å overvåke frekvensen av transfusjon, blødning og infeksjon, samt endringer i benmargsmorfologi og cytogenetikk hos disse pasientene.
• Vurder differensiering ved morfologi og flowcytometri og apoptose ved flowcytometri hos pasienter behandlet med dette regimet.
• Bestem om genuttrykksendringer hos disse pasientene induseres av dette regimet.
• Bestem effekten av dette regimet, når det gjelder å indusere demetylering av spesifikke gener, hos disse pasientene.
• Korrelere klinisk respons med genuttrykk, demetylering av spesifikke gener og flowcytometriske indikatorer for differensiering og apoptose.

OVERSIKT: Dette er en fase I, dose-eskaleringsstudie av tretinoin etterfulgt av en fase II, åpen studie.

• Fase I: Pasienter får decitabin IV over 1 time én gang daglig på dag 1-5 etterfulgt av oral tretinoin to ganger daglig på dag 10-19. Behandlingen gjentas hver 28. dag i minimum 4 kurer i fravær av sykdomsprogresjon eller overdreven toksisitet. Pasienter som oppnår delvis eller fullstendig respons etter å ha fullført 6 behandlingskurer kan få 4 tilleggskurer opptil totalt 10 kurer. Pasienter med stabil sykdom eller hematologisk bedring fjernes fra studien.

Kohorter på 3-6 pasienter får eskalerende doser tretinoin inntil maksimal tolerert dose (MTD) er bestemt. MTD er definert som dosen forut for den der 2 av 3 eller 2 av 6 pasienter opplever dosebegrensende toksisitet som kan tilskrives tretinoin ved et hvilket som helst dosenivå i løpet av kurs 1. Totalt 6 pasienter behandles ved MTD.

• Fase II: Pasienter får decitabin som i fase I og tretinoin ved MTD. Pasienter gjennomgår blod- og benmargssamling med jevne mellomrom under studien for korrelativ demetylering og genprofileringsstudier og for bevis på differensiering og apoptose. Prøver undersøkes ved flowcytometri, cytogenetikk, histokjemi og array-basert helgenom-metyleringsanalyse.

Etter fullført studiebehandling følges pasientene etter 30 dager.

PROSJEKTERT PENGING: Totalt 50 pasienter vil bli påløpt for denne studien.