Badanie swoistości i czułości fluorescencji 5-ALA w złośliwych guzach mózgu

Cele szczegółowe:

To badanie ma na celu zbadanie użyteczności, bezpieczeństwa i skuteczności fluorescencji guza mózgu indukowanej kwasem 5-aminolewulinowym (5-ALA) podczas resekcji złośliwego guza mózgu. W szczególności to badanie ma na celu:

• Ustal bezpieczną dawkę do doustnego podawania 5-ALA.
• Określenie czułości i swoistości fluorescencji, w której pośredniczy 5-ALA, dla tkanki złośliwej glejaka w mózgu.
• Porównaj dokonaną przez neurochirurga śródoperacyjną ocenę zakresu resekcji glejaka złośliwego (na podstawie fluorescencji guza) z rzeczywistym zakresem resekcji określonym przez obrazowanie pooperacyjne.
• Porównaj czas do progresji i przeżycie z tymi w porównywalnych przypadkach przeprowadzonych bez pomocy 5-ALA.

Tło i znaczenie:

Istnieje znaczna literatura, która sugeruje, że kompletność resekcji jest pozytywnym czynnikiem wpływającym na dłuższe przeżycie u osób z glejakiem złośliwym. Niestety, często trudno jest całkowicie usunąć złośliwego guza mózgu, ponieważ podczas operacji odróżnienie guza od prawidłowego mózgu jest czasami bardzo trudne. Byłoby bardzo pomocne, gdyby istniał jakiś sposób, aby pomóc chirurgowi w dokonaniu tego rozróżnienia. Złośliwe komórki nowotworowe glejaka (bardziej niż normalne komórki) zawierają szlaki biosyntezy do produkcji protoporfiryny z naturalnie występującego aminokwasu, kwasu 5-aminolewulinowego (5-ALA). Protoporfiryna jest bezpośrednim prekursorem hemoglobiny (jest to hemoglobina bez atomu żelaza) i jest fluorescencyjna w świetle niebieskim. Kiedy egzogenny 5-ALA jest dostarczany w zwiększonym stężeniu, stężenie protoporfiryny w komórce złośliwej wzrasta w tempie znacznie większym niż w normalnych komórkach mózgowych i powoduje, że komórka złośliwa fluorescencyjnie świeci na czerwono w świetle niebieskim. Ta cecha odróżnia śródoperacyjnie komórki nowotworowe od prawidłowych i ułatwia całkowitą resekcję.

Ostatnie badania w Niemczech potwierdziły przydatność przedoperacyjnej doustnej fluorescencji 5-ALA i śródoperacyjnej fluorescencji guzów mózgu we wspomaganiu resekcji guzów mózgu u osób ze złośliwymi guzami mózgu. Badania te doprowadziły do ​​zatwierdzenia doustnego 5-ALA dla tego wskazania przez Europejską Agencję Leków (uwagi i zatwierdzenia Europejskiej Agencji Leków można znaleźć na stronie: http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR /gliolan/H-744-en6.pdf), ale doustny 5-ALA nie został zatwierdzony do tego wskazania przez amerykańską FDA. Ta propozycja jest próbą fazy 1 i fazy 2, która, miejmy nadzieję, doprowadzi do zatwierdzenia przez FDA doustnego 5-ALA do śródoperacyjnej wizualizacji złośliwych guzów mózgu.

Plan eksperymentu i metody:

W fazie 1 proponowanego badania od minimum 3 do maksymalnie 18 pacjentów otrzyma doustnie 5-ALA na 4 godziny przed operacją w kohortach po 3 osoby w pięciu rosnących dawkach 5-ALA (10, 20, 30 , 40 lub 50 mg/kg).

Gromadzone będą następujące dane:

• Dane dotyczące toksyczności ograniczającej dawkę.
• Fluorescencja guza oceniana przez neurochirurga (0 do +++) w trzech różnych obszarach fluorescencji (silna fluorescencja, słaba fluorescencja, brak fluorescencji).
• Gęstość guza z biopsji uzyskanych przez neurochirurga w tych samych trzech różnych obszarach fluorescencji i oceniona za pomocą neuropatologii (guz lity, guz mieszany naciekający normalny mózg, brak guza).
• Śródoperacyjna ocena neurochirurga resztkowego guza.
• Ocena neuroradiologa pooperacyjnego guza resztkowego w MRI.
• Czas do progresji przez MRI.
• Przeżycie (czas do progresji, roczny wskaźnik przeżycia i całkowity czas przeżycia.

Ta próba oceni:

• Toksyczność pojedynczej dawki doustnego 5-ALA podanego przed operacją.
• Czułość i swoistość 5-ALA - Protoporfiryny IX (Pp IX) jako śródoperacyjnego fluorescencyjnego czynnika wykrywającego i wspomagającego resekcję tkanki nowotworowej pozostającej w ścianach jamy resekcyjnej pierwotnych i nawrotowych złośliwych guzów mózgu.
• Związek oszacowania przez neurochirurga zakresu resekcji glejaka złośliwego (na podstawie fluorescencji guza) z rzeczywistym zakresem resekcji określonym przez obrazowanie pooperacyjne.
• Czas do progresji, roczny wskaźnik przeżycia i całkowity czas przeżycia jako funkcja zakresu resekcji.

Po zakończeniu części fazy 1 tego badania, dodatkowych 15 pacjentów zostanie włączonych do zalecanego poziomu dawki fazy 2 w celu dalszego określenia powyższych parametrów przy zalecanym poziomie dawki fazy 2.

Dyskusje statystyków doprowadziły do ​​opracowania wielu tabel 2x2 i 3x3 do analizy danych, które doprowadzą do ustalenia czułości i swoistości resekcji guza mózgu pod kontrolą fluorescencji w porównaniu z konwencjonalnymi technikami resekcji guza mózgu.