- ICH GCP
- Registre américain des essais cliniques
- Essai clinique NCT00977795
Une étude de la spécificité et de la sensibilité de la fluorescence 5-ALA dans les tumeurs cérébrales malignes
Une étude de phase 1 et 2 de l'acide 5-aminolévulinique (5-ALA) pour améliorer la visualisation et la résection des tumeurs gliales malignes du cerveau
L'étendue de la résection est un facteur pronostique très important affectant la survie chez les personnes diagnostiquées avec un gliome malin. Cependant, la nature infiltrante des cellules tumorales du gliome malin produit des frontières indistinctes entre les tissus normaux et malins, et l'absence de marges tumorales facilement identifiables confond les tentatives de résection totale. Les chercheurs proposent d'identifier les bords des gliomes malins en peropératoire à l'aide d'acide 5-aminolévulinique (5-ALA) oral, ce qui entraîne une fluorescence des cellules malignes et offre ainsi une opportunité pour une résection tumorale plus complète.
Lorsque le 5-ALA exogène est fourni à une concentration accrue, les cellules tumorales deviennent fluorescentes sous la lumière ultraviolette. Cette caractéristique identifie les cellules tumorales en peropératoire et facilite la résection complète.
Les données suivantes seront collectées :
- Données sur la toxicité dose-limitante
- Fluorescence tumorale évaluée par un neurochirurgien (0 à +++) dans trois zones distinctes de fluorescence (Forte fluorescence, Faible fluorescence, Pas de fluorescence)
- Densité tumorale à partir de biopsies obtenues par le neurochirurgien dans les trois mêmes zones distinctes de fluorescence et évaluées par neuropathologie (Tumeur solide, Tumeur mixte infiltrant le cerveau normal, Pas de tumeur)
- Estimation peropératoire du neurochirurgien de la tumeur résiduelle
- Estimation par le neuroradiologue de la tumeur résiduelle postopératoire à l'IRM
- Délai de progression par IRM
- Survie (temps jusqu'à progression, taux de survie à un an et survie totale
Cet essai évaluera :
- La toxicité d'une dose unique de 5-ALA par voie orale administrée en préopératoire.
- La sensibilité et la spécificité du 5-ALA - Protoporphyrine IX (Pp IX) en tant qu'agent de détection fluorescent peropératoire et aide à la résection du tissu tumoral restant dans les parois de la cavité de résection des tumeurs cérébrales malignes primaires et récurrentes.
- La relation entre l'estimation du neurochirurgien de l'étendue de la résection du gliome malin (guidée par la fluorescence tumorale) et l'étendue réelle de la résection déterminée par l'imagerie postopératoire.
- Le temps jusqu'à la progression, le taux de survie à un an et la survie totale en fonction de l'étendue de la résection.
Après l'achèvement de la phase 1 de cet essai, 15 sujets supplémentaires seront inclus au niveau de dose recommandé de phase 2 afin de définir plus précisément les paramètres ci-dessus au niveau de dose recommandé de phase 2.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Objectifs spécifiques :
Cette étude vise à étudier l'utilité, l'innocuité et l'efficacité de la fluorescence des tumeurs cérébrales induite par l'acide 5-aminolévulinique (5-ALA) lors de la résection d'une tumeur cérébrale maligne. Plus précisément, cette étude vise à :
- Établir une dose sûre pour l'administration orale de 5-ALA.
- Déterminer la sensibilité et la spécificité de la fluorescence médiée par le 5-ALA pour le tissu de gliome malin dans le cerveau.
- Comparez l'estimation peropératoire du neurochirurgien de l'étendue de la résection du gliome malin (guidée par la fluorescence tumorale) avec l'étendue réelle de la résection déterminée par l'imagerie postopératoire.
- Comparez le temps de progression et de survie à celui de cas comparables réalisés sans l'aide de 5-ALA.
Contexte et signification :
Il existe une littérature considérable qui suggère que l'exhaustivité de la résection est un facteur positif pour la survie à plus long terme chez les personnes atteintes de gliome malin. Malheureusement, il est souvent difficile d'enlever complètement une tumeur cérébrale maligne car pendant la chirurgie, il est parfois très difficile de distinguer la tumeur du cerveau normal. Il serait très utile s'il y avait un moyen d'aider le chirurgien à faire cette distinction. Les cellules tumorales du gliome malin (plus que les cellules normales) contiennent les voies de biosynthèse pour produire la protoporphyrine à partir d'un acide aminé naturel, l'acide 5-aminolévulinique (5-ALA). La protoporphyrine est le précurseur immédiat de l'hémoglobine (il s'agit de l'hémoglobine sans l'atome de fer) et est fluorescente à la lumière bleue. Lorsque le 5-ALA exogène est fourni à une concentration accrue, la concentration de protoporphyrine dans la cellule maligne augmente à un rythme bien supérieur à celui des cellules cérébrales normales et rend la cellule maligne rouge fluorescente sous la lumière bleue. Cette caractéristique distingue les cellules tumorales des cellules normales en peropératoire et facilite la résection complète.
Des études récentes en Allemagne ont confirmé l'utilité du 5-ALA oral préopératoire et de la fluorescence peropératoire des tumeurs cérébrales pour faciliter la résection des tumeurs cérébrales chez les personnes atteintes de tumeurs cérébrales malignes. Ces études ont conduit à l'approbation du 5-ALA oral pour cette indication par l'Agence européenne des médicaments (les commentaires et l'approbation de l'Agence européenne des médicaments peuvent être consultés à l'adresse : http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR /gliolan/H-744-en6.pdf), mais le 5-ALA oral n'a pas été approuvé pour cette indication par la FDA des États-Unis. Cette proposition est un essai de phase 1 et de phase 2 qui, espérons-le, conduira à l'approbation par la FDA du 5-ALA oral pour la visualisation peropératoire des tumeurs cérébrales malignes.
Plan expérimental et méthodes :
Dans la partie de phase 1 de cette étude proposée, un minimum de 3 à un maximum de 18 patients recevront du 5-ALA par voie orale 4 heures avant la chirurgie dans des cohortes de 3 à cinq doses croissantes de 5-ALA (10, 20, 30 , 40 ou 50 mg/kg).
Les données suivantes seront collectées :
- Données sur la toxicité limitant la dose.
- Fluorescence tumorale évaluée par un neurochirurgien (0 à +++) dans trois zones distinctes de fluorescence (Forte fluorescence, Faible fluorescence, Pas de fluorescence).
- Densité tumorale à partir de biopsies obtenues par le neurochirurgien dans les trois mêmes zones distinctes de fluorescence et évaluées par neuropathologie (Tumeur solide, Tumeur mixte infiltrant le cerveau normal, Pas de tumeur).
- Estimation peropératoire du neurochirurgien de la tumeur résiduelle.
- Estimation par le neuroradiologue de la tumeur résiduelle postopératoire en IRM.
- Délai de progression par IRM.
- Survie (délai jusqu'à progression, taux de survie à un an et survie totale.
Cet essai évaluera :
- La toxicité d'une dose unique de 5-ALA par voie orale administrée en préopératoire.
- La sensibilité et la spécificité du 5-ALA - Protoporphyrine IX (Pp IX) en tant qu'agent de détection fluorescent peropératoire et aide à la résection du tissu tumoral restant dans les parois de la cavité de résection des tumeurs cérébrales malignes primaires et récurrentes.
- La relation entre l'estimation du neurochirurgien de l'étendue de la résection du gliome malin (guidée par la fluorescence tumorale) et l'étendue réelle de la résection déterminée par l'imagerie postopératoire.
- Le temps jusqu'à la progression, le taux de survie à un an et la survie totale en fonction de l'étendue de la résection.
Après l'achèvement de la phase 1 de cet essai, 15 sujets supplémentaires seront inclus au niveau de dose recommandé de phase 2 afin de définir plus précisément les paramètres ci-dessus au niveau de dose recommandé de phase 2.
Les discussions des statisticiens ont conduit à l'élaboration d'un certain nombre de tableaux 2x2 et de tableaux 3x3 d'analyse de données qui permettront d'établir la sensibilité et la spécificité de la résection de tumeur cérébrale guidée par fluorescence par rapport aux techniques conventionnelles de résection de tumeur cérébrale.
Type d'étude
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Les patients doivent avoir une tumeur cérébrale primitive documentée cliniquement pour laquelle la résection est cliniquement indiquée. L'histologie prévue lors de la résection doit inclure : astrocytome anaplasique (10002224), astrocytome malin NOS (10003572), gliome du tronc cérébral (10006143), épendymome (10014967), épendymome malin (10014968), glioblastome (10018336), glioblastome multiforme (10018337), Gliosarcome (10018340), oligodendrogliome anaplasique (10026659), oligodendrogliome (10030286), médulloblastome (10027107), astrocytome mixte-épendymome (10027743), tumeur primaire diverse du SNC (10007959), tumeur neuroectodermique primitive supratentorielle (10056672)
- La thérapie antérieure n'est pas prise en compte dans l'entrée du protocole
- Âge ≥ 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les effets indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du 5-ALA chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude mais seront éligibles pour de futurs essais pédiatriques de phase 1 en monothérapie.
- Statut de performance ECOG <2 (Karnofsky >60%)
- L'espérance de vie n'est pas une considération pour l'entrée dans le protocole
Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :
- Leucocytes > 3 000/mcL
- Nombre absolu de neutrophiles > 1 500/mcL
- Plaquettes > 100 000/mcL
- Bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales
- AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale
- Créatinine dans les limites institutionnelles normales, OU
- Clairance de la créatinine > 60 mL/min/1,73 m2 pour les patients dont le taux de créatinine est supérieur à la normale institutionnelle
- Les effets du 5-ALA sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Le 5-ALA a des effets tératogènes ou abortifs inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
- Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
Critère d'exclusion:
- Un traitement antérieur n'est pas un critère d'exclusion
- Les patients peuvent ne recevoir aucun autre agent expérimental au moment de leur entrée dans l'étude
- Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au 5-ALA
- Antécédents personnels ou familiaux de porphyries
- Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
- Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le 5-ALA a des effets tératogènes ou abortifs inconnus. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le 5-ALA, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le 5-ALA.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
- Masquage: AUCUN
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
---|---|
EXPÉRIMENTAL: Fluorescence tumorale
Un seul bras dans cette étude en ouvert où tous les patients sont traités avec le médicament à l'étude.
Les zones du cerveau qui sont fluorescentes et les zones qui ne le sont pas sont évaluées pour la présence de cellules tumorales
|
doses orales dans l'étude de phase 1 de 10 mg/kg, 20 mg/kg, 30 mg/kg, 40 mg/kg et 50 mg/kg
Autres noms:
|
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Délai |
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Établir une dose sûre pour l'administration orale de 5-ALA.
Délai: 6 mois
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6 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Délai |
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Déterminer la sensibilité et la spécificité de la fluorescence médiée par le 5-ALA pour le tissu de gliome malin dans le cerveau
Délai: 24mois
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24mois
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Comparer l'estimation peropératoire du neurochirurgien de l'étendue de la résection du gliome malin (guidée par la fluorescence tumorale) avec l'étendue réelle de la résection déterminée par l'imagerie postopératoire
Délai: 24mois
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24mois
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Comparez le temps de progression et de survie à celui de cas comparables réalisés sans l'aide de 5-ALA
Délai: 24mois
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24mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Jeffrey W. Cozzens, M.D., NorthShore University HealthSystem
Publications et liens utiles
Publications générales
- Keles GE, Anderson B, Berger MS. The effect of extent of resection on time to tumor progression and survival in patients with glioblastoma multiforme of the cerebral hemisphere. Surg Neurol. 1999 Oct;52(4):371-9. doi: 10.1016/s0090-3019(99)00103-2.
- Sanai N, Berger MS. Glioma extent of resection and its impact on patient outcome. Neurosurgery. 2008 Apr;62(4):753-64; discussion 264-6. doi: 10.1227/01.neu.0000318159.21731.cf.
- Stummer W, Pichlmeier U, Meinel T, Wiestler OD, Zanella F, Reulen HJ; ALA-Glioma Study Group. Fluorescence-guided surgery with 5-aminolevulinic acid for resection of malignant glioma: a randomised controlled multicentre phase III trial. Lancet Oncol. 2006 May;7(5):392-401. doi: 10.1016/S1470-2045(06)70665-9.
- Tonn JC, Stummer W. Fluorescence-guided resection of malignant gliomas using 5-aminolevulinic acid: practical use, risks, and pitfalls. Clin Neurosurg. 2008;55:20-6. No abstract available.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (RÉEL)
Achèvement de l'étude (RÉEL)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (ESTIMATION)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (RÉEL)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- EH09-377
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