Uno studio sulla specificità e sensibilità della fluorescenza 5-ALA nei tumori cerebrali maligni

Obiettivi specifici:

Questo studio ha lo scopo di indagare l'utilità, la sicurezza e l'efficacia della fluorescenza del tumore cerebrale indotta dall'acido 5-aminolevulinico (5-ALA) durante la resezione del tumore cerebrale maligno. Nello specifico questo studio ha lo scopo di:

• Stabilire una dose sicura per la somministrazione orale di 5-ALA.
• Determinare la sensibilità e la specificità della fluorescenza mediata da 5-ALA per il tessuto di glioma maligno nel cervello.
• Confrontare la stima intraoperatoria del neurochirurgo dell'estensione della resezione del glioma maligno (guidata dalla fluorescenza del tumore) con l'effettiva estensione della resezione determinata dall'imaging postoperatorio.
• Confrontare il tempo di progressione e la sopravvivenza con quello in casi comparabili eseguiti senza l'ausilio di 5-ALA.

Contesto e significato:

C'è un considerevole corpo di letteratura che suggerisce che la completezza della resezione è un fattore positivo per la sopravvivenza a lungo termine nei soggetti con glioma maligno. Sfortunatamente, è spesso difficile rimuovere completamente un tumore cerebrale maligno perché durante l'intervento chirurgico a volte è molto difficile distinguere il tumore dal cervello normale. Sarebbe molto utile se ci fosse un modo per aiutare il chirurgo a fare questa distinzione. Le cellule tumorali del glioma maligno (più delle cellule normali) contengono le vie biosintetiche per produrre protoporfirina da un amminoacido naturale, l'acido 5-aminolevulinico (5-ALA). La protoporfirina è il precursore immediato dell'emoglobina (è l'emoglobina senza l'atomo di ferro) ed è fluorescente alla luce blu. Quando il 5-ALA esogeno viene fornito a concentrazione aumentata, la concentrazione di protoporfirina nella cellula maligna aumenta a una velocità molto maggiore rispetto alle normali cellule cerebrali e rende la cellula maligna fluorescente rossa sotto la luce blu. Questa caratteristica distingue le cellule tumorali dalle cellule normali intraoperatoriamente e facilita la resezione completa.

Recenti studi in Germania hanno confermato l'utilità del 5-ALA orale preoperatorio e della fluorescenza del tumore cerebrale intraoperatorio nell'aiutare la resezione dei tumori cerebrali in individui con tumori cerebrali maligni. Questi studi hanno portato all'approvazione del 5-ALA orale per questa indicazione da parte dell'Agenzia europea per i medicinali (i commenti e l'approvazione dell'Agenzia europea per i medicinali sono disponibili all'indirizzo: http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR /gliolan/H-744-en6.pdf), ma il 5-ALA orale non è stato approvato per questa indicazione dalla FDA degli Stati Uniti. Questa proposta è uno studio di fase 1 e fase 2 che, si spera, porterà all'approvazione da parte della FDA del 5-ALA orale per la visualizzazione intraoperatoria di tumori cerebrali maligni.

Piano sperimentale e metodi:

Nella parte di fase 1 di questo studio proposto, da un minimo di 3 a un massimo di 18 pazienti verrà somministrato 5-ALA per via orale 4 ore prima dell'intervento chirurgico in coorti di 3 a cinque dosi crescenti di 5-ALA (10, 20, 30 , 40 o 50 mg/kg).

Verranno raccolti i seguenti dati:

• Dati di tossicità dose-limitanti.
• Fluorescenza del tumore valutata dal neurochirurgo (da 0 a +++) in tre aree distinte di fluorescenza (fluorescenza forte, fluorescenza debole, nessuna fluorescenza).
• Densità tumorale da biopsie ottenute dal neurochirurgo nelle stesse tre distinte aree di fluorescenza e valutate dalla neuropatologia (tumore solido, tumore misto infiltrante cervello normale, nessun tumore).
• Stima intraoperatoria del neurochirurgo del tumore residuo.
• Stima del neuroradiologo del tumore residuo post-operatorio alla risonanza magnetica.
• Tempo di progressione mediante risonanza magnetica.
• Sopravvivenza (tempo alla progressione, tasso di sopravvivenza a un anno e sopravvivenza totale.

Questa prova valuterà:

• La tossicità di una singola dose orale di 5-ALA somministrata prima dell'intervento.
• La sensibilità e la specificità di 5-ALA - Protoporfirina IX (Pp IX) come agente di rilevamento fluorescente intraoperatorio e aiuto per la resezione del tessuto tumorale rimanente nelle pareti della cavità di resezione di tumori cerebrali maligni primari e ricorrenti.
• La relazione tra la stima del neurochirurgo dell'estensione della resezione del glioma maligno (guidata dalla fluorescenza del tumore) e l'effettiva estensione della resezione determinata dall'imaging post-operatorio.
• Il tempo alla progressione, il tasso di sopravvivenza a un anno e la sopravvivenza totale in funzione dell'estensione della resezione.

Dopo il completamento della parte di fase 1 di questo studio, altri 15 soggetti verranno inseriti al livello di dose di fase 2 raccomandato al fine di definire ulteriormente i parametri di cui sopra al livello di dose di fase 2 raccomandato.

Gli statistici delle discussioni hanno portato allo sviluppo di una serie di tabelle 2x2 e tabelle 3x3 di analisi dei dati che porteranno a stabilire la sensibilità e la specificità della resezione del tumore cerebrale guidata dalla fluorescenza rispetto alle tecniche convenzionali di resezione del tumore cerebrale.