Tutkimus 5-ALA-fluoresenssin spesifisyydestä ja herkkyydestä pahanlaatuisissa aivokasvaimissa

Erityiset tavoitteet:

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on tutkia 5-aminolevuliinihapon (5-ALA) aiheuttaman aivokasvaimen fluoresenssin käyttökelpoisuutta, turvallisuutta ja tehoa pahanlaatuisen aivokasvaimen resektion aikana. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on erityisesti:

• Määritä turvallinen annos suun kautta annettavalle 5-ALA:lle.
• Määritä 5-ALA-välitteisen fluoresenssin herkkyys ja spesifisyys pahanlaatuiselle glioomakudokselle aivoissa.
• Vertaa neurokirurgin intraoperatiivista arviota pahanlaatuisen gliooman resektion laajuudesta (kasvaimen fluoresenssin ohjaamana) todelliseen resektion laajuuteen, joka on määritetty leikkauksen jälkeisellä kuvantamisella.
• Vertaa etenemisaikaa ja selviytymistä vastaavissa tapauksissa ilman 5-ALA:n apua.

Tausta ja merkitys:

On olemassa huomattava määrä kirjallisuutta, joka viittaa siihen, että resektion täydellisyys on positiivinen tekijä pitkän aikavälin eloonjäämiselle yksilöillä, joilla on pahanlaatuinen gliooma. Valitettavasti pahanlaatuista aivokasvainta on usein vaikea poistaa kokonaan, koska leikkauksen aikana kasvain on joskus hyvin vaikea erottaa normaaleista aivoista. Olisi erittäin hyödyllistä, jos jollain tavalla auttaisi kirurgia tekemään tämän eron. Pahanlaatuiset glioomakasvainsolut (useammin kuin normaalit solut) sisältävät biosynteettiset reitit protoporfyriinin tuottamiseksi luonnossa esiintyvästä aminohaposta, 5-aminolevuliinihaposta (5-ALA). Protoporfyriini on hemoglobiinin välitön esiaste (se on hemoglobiini ilman rautaatomia) ja fluoresoi sinisessä valossa. Kun eksogeenistä 5-ALA:ta tarjotaan lisääntyneellä pitoisuudella, protoporfyriinipitoisuus pahanlaatuisessa solussa kasvaa nopeudella, joka on paljon suurempi kuin normaalit aivosolut ja tekee pahanlaatuisesta solusta fluoresoivan punaisena sinisessä valossa. Tämä ominaisuus erottaa kasvainsolut normaaleista soluista intraoperatiivisesti ja helpottaa täydellistä resektiota.

Viimeaikaiset tutkimukset Saksassa ovat vahvistaneet preoperatiivisen oraalisen 5-ALA:n ja intraoperatiivisen aivokasvaimen fluoresenssin hyödyn aivokasvainten resektiossa yksilöillä, joilla on pahanlaatuisia aivokasvareita. Nämä tutkimukset ovat johtaneet siihen, että Euroopan lääkevirasto on hyväksynyt suun kautta annettavan 5-ALA:n tähän käyttöaiheeseen (Euroopan lääkeviraston kommentit ja hyväksyntä löytyvät osoitteesta: http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR /gliolan/H-744-en6.pdf), mutta Yhdysvaltojen FDA ei ole hyväksynyt oraalista 5-ALA:ta tähän käyttöaiheeseen. Tämä ehdotus on vaiheen 1 ja 2 koe, joka toivottavasti johtaa FDA:n hyväksyntään suun kautta annettavalle 5-ALA:lle pahanlaatuisten aivokasvainten intraoperatiiviseen visualisointiin.

Kokeilusuunnitelma ja menetelmät:

Tämän ehdotetun tutkimuksen 1. vaiheen osassa vähintään 3–18 potilaalle annetaan suun kautta 5-ALA:ta 4 tuntia ennen leikkausta kolmen hengen kohortteissa viidellä kasvavalla 5-ALA-annoksella (10, 20, 30). 40 tai 50 mg/kg).

Seuraavat tiedot kerätään:

• Annosta rajoittavat toksisuustiedot.
• Neurokirurgin arvioima kasvaimen fluoresenssi (0 - +++) kolmella erillisellä fluoresenssialueella (voimakas fluoresenssi, heikko fluoresenssi, ei fluoresenssia).
• Kasvaintiheys biopsioista, jotka neurokirurgi on ottanut samoilla kolmella eri fluoresenssin alueella ja joka on arvioitu neuropatologialla (kiinteä kasvain, sekakasvain, joka tunkeutuu normaaleihin aivoihin, ei kasvainta).
• Neurokirurgin intraoperatiivinen arvio jäännöskasvaimesta.
• Neuroradiologin arvio leikkauksen jälkeisestä jäännöskasvaimesta magneettikuvauksessa.
• Aika magneettikuvauksen etenemiseen.
• Eloonjääminen (aika etenemiseen, yhden vuoden eloonjäämisaste ja kokonaiseloonjääminen.

Tässä kokeessa arvioidaan:

• Yksittäisen oraalisen 5-ALA-annoksen toksisuus ennen leikkausta.
• 5-ALA:n - Protoporfyriini IX:n (Pp IX) herkkyys ja spesifisyys leikkauksensisäisenä fluoresoivana havaitsemisaineena ja apuna primaaristen ja uusiutuvien pahanlaatuisten aivokasvainten resektioontelon seinämiin jäävän kasvainkudoksen resektiossa.
• Neurokirurgin arvion pahanlaatuisen gliooman resektion laajuudesta (kasvaimen fluoresenssin ohjaamana) suhde leikkauksen jälkeisellä kuvantamisella määritettyyn resektion todelliseen laajuuteen.
• Aika etenemiseen, yhden vuoden eloonjäämisaste ja kokonaiseloonjääminen resektion laajuuden funktiona.

Tämän kokeen vaiheen 1 osan päätyttyä 15 lisähenkilöä otetaan käyttöön suositellulla vaiheen 2 annostasolla, jotta yllä olevat parametrit määritetään tarkemmin suositellulla vaiheen 2 annostasolla.

Keskustelut tilastotieteilijät ovat johtaneet useiden 2x2-taulukoiden ja 3x3-taulukoiden kehittämiseen data-analyysistä, jotka johtavat fluoresenssiohjatun aivokasvaimen resektion herkkyyden ja spesifisyyden määrittämiseen verrattuna perinteisiin aivokasvaimen resektiotekniikoihin.