Un estudio de la especificidad y sensibilidad de la fluorescencia de 5-ALA en tumores cerebrales malignos

Objetivos específicos:

Este estudio tiene como objetivo investigar la utilidad, seguridad y eficacia de la fluorescencia de tumor cerebral inducida por ácido 5-aminolevulínico (5-ALA) durante la resección de tumor cerebral maligno. Específicamente este estudio está destinado a:

• Establecer una dosis segura para la administración oral de 5-ALA.
• Determinar la sensibilidad y la especificidad de la fluorescencia mediada por 5-ALA para el tejido de glioma maligno en el cerebro.
• Compare la estimación intraoperatoria del neurocirujano de la extensión de la resección del glioma maligno (según lo guiado por la fluorescencia del tumor) con la extensión real de la resección determinada por imágenes postoperatorias.
• Compare el tiempo hasta la progresión y la supervivencia con los de casos comparables realizados sin la ayuda de 5-ALA.

Antecedentes y significado:

Existe una cantidad considerable de literatura que sugiere que la resección completa es un factor positivo para la supervivencia a más largo plazo en personas con glioma maligno. Desafortunadamente, a menudo es difícil extirpar por completo un tumor cerebral maligno porque durante la cirugía a veces es muy difícil distinguir el tumor del cerebro normal. Sería muy útil si hubiera alguna forma de ayudar al cirujano a hacer esta distinción. Las células tumorales de glioma maligno (más que las células normales) contienen las vías biosintéticas para producir protoporfirina a partir de un aminoácido natural, el ácido 5-aminolevulínico (5-ALA). La protoporfirina es el precursor inmediato de la hemoglobina (es hemoglobina sin el átomo de hierro) y es fluorescente bajo luz azul. Cuando se proporciona 5-ALA exógeno en mayor concentración, la concentración de protoporfirina en la célula maligna aumenta a un ritmo mucho mayor que el de las células cerebrales normales y hace que la célula maligna sea roja fluorescente bajo la luz azul. Esta característica distingue intraoperatoriamente las células tumorales de las células normales y facilita la resección completa.

Estudios recientes en Alemania han confirmado la utilidad del 5-ALA oral preoperatorio y la fluorescencia de tumores cerebrales intraoperatorios para ayudar a la resección de tumores cerebrales en individuos con tumores cerebrales malignos. Estos estudios han llevado a que el 5-ALA oral sea aprobado para esta indicación por la Agencia Europea de Medicamentos (los comentarios y la aprobación de la Agencia Europea de Medicamentos se pueden encontrar en: http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR /gliolan/H-744-en6.pdf), pero el 5-ALA oral no ha sido aprobado para esta indicación por la FDA de los Estados Unidos. Esta propuesta es un ensayo de fase 1 y fase 2 que, con suerte, conducirá a la aprobación de la FDA de 5-ALA oral para la visualización intraoperatoria de tumores cerebrales malignos.

Plan Experimental y Métodos:

En la parte de la fase 1 de este estudio propuesto, se administrará 5-ALA oral a un mínimo de 3 a un máximo de 18 pacientes 4 horas antes de la cirugía en cohortes de 3 en cinco dosis crecientes de 5-ALA (10, 20, 30 , 40 o 50 mg/kg).

Se recogerán los siguientes datos:

• Datos de toxicidad limitante de la dosis.
• Fluorescencia tumoral evaluada por un neurocirujano (0 a +++) en tres áreas distintas de fluorescencia (fluorescencia fuerte, fluorescencia débil, sin fluorescencia).
• Densidad tumoral a partir de biopsias obtenidas por el neurocirujano en las mismas tres áreas distintas de fluorescencia y evaluadas por neuropatología (tumor sólido, tumor mixto infiltrante de cerebro normal, sin tumor).
• Estimación intraoperatoria del neurocirujano del tumor residual.
• Estimación del neurorradiólogo del tumor residual posoperatorio en la resonancia magnética.
• Tiempo de progresión por RM.
• Supervivencia (tiempo hasta la progresión, tasa de supervivencia a un año y supervivencia total.

Este ensayo evaluará:

• La toxicidad de una dosis única de 5-ALA oral administrada antes de la operación.
• La sensibilidad y especificidad de 5-ALA - Protoporfirina IX (Pp IX) como agente de detección fluorescente intraoperatorio y ayuda para la resección del tejido tumoral que queda en las paredes de la cavidad de resección de tumores cerebrales malignos primarios y recurrentes.
• La relación de la estimación del neurocirujano de la extensión de la resección del glioma maligno (según lo guiado por la fluorescencia del tumor) con la extensión real de la resección determinada por imágenes posoperatorias.
• El tiempo hasta la progresión, la tasa de supervivencia a un año y la supervivencia total en función de la extensión de la resección.

Después de completar la parte de la fase 1 de este ensayo, se ingresarán 15 sujetos adicionales al nivel de dosis recomendado de la fase 2 para definir mejor los parámetros anteriores al nivel de dosis recomendado de la fase 2.

Los estadísticos de las discusiones han llevado al desarrollo de varias tablas de análisis de datos de 2x2 y 3x3 que permitirán establecer la sensibilidad y la especificidad de la resección de tumores cerebrales guiada por fluorescencia en comparación con las técnicas de resección de tumores cerebrales convencionales.