Terapia pojedyncza kontra terapia skojarzona w ostrej tokolizie

Poród przedwczesny, definiowany jako poród przed 37+0 tygodniem ciąży, jest najważniejszym wyznacznikiem niekorzystnych wyników leczenia noworodka. Stanowi od 5 do 11% urodzeń na świecie, ale stanowi największą pojedynczą przyczynę śmiertelności i zachorowalności noworodków oraz główną przyczynę zachorowalności kobiet w ciąży. Dzieci te są bardziej narażone na porażenie mózgowe, przewlekłą niewydolność oddechową i inne upośledzenia, co skutkuje nieoptymalnymi wynikami w szkole i zmniejszonym myśleniem abstrakcyjnym w porównaniu z niemowlętami urodzonymi o czasie. Ekonomiczne obciążenie społeczeństwa związane z opieką nad wcześniakami jest wysokie. Wielopoziomowe modelowanie wykorzystania usług szpitalnych i profilu kosztów porodu przedwczesnego wykonane w 2005 roku w Wielkiej Brytanii, nakreśliło ogromne konsekwencje ekonomiczne porodu przedwczesnego w pierwszych 10 latach życia. Ponadto ostatnie dane z Danii wykazały ogólny wzrost odsetka porodów przedwczesnych o 22% w latach 1995-2004 (z 5,2% do 6,3%). Śmiertelność noworodków spadła, głównie dzięki lepszemu leczeniu dzieci z bardzo niską masą urodzeniową, a nie zapobieganiu porodowi przedwczesnemu (PTL).

Najczęstszym sposobem leczenia PTL jest farmakologiczne hamowanie przedwczesnych skurczów macicy. Zgony i zachorowalność okołoporodowa wynikające z PTL są silnie związane nie tylko z wczesnym wiekiem ciążowym, ale także z podawaniem sterydów w okresie prenatalnym i przeniesieniem do ośrodka opieki trzeciego stopnia w życiu płodowym lub po urodzeniu.6 Stąd wybór leku tokolitycznego zależy od jego zdolności do opóźnienia porodu o co najmniej 48 godzin od momentu podania sterydów, a najlepiej dłużej bez skutków ubocznych dla matki lub płodu. Istnieją znaczne różnice w rodzaju środka tokolitycznego stosowanego w różnych częściach świata. Powszechną praktyką jest tokoliza jednoskładnikowa z użyciem rytodryny (β-agonista), atozybanu (antagonista oksytocyny) lub nifedypiny (bloker kanału wapniowego). Wykazano, że atosiban ma skuteczność porównywalną z beta-agonistami, ale z ulepszonym profilem działań niepożądanych, podobnym do obserwowanego w badaniach placebo. Metaanaliza z przeglądu systematycznego Cochrane nie wykazała wyższości atozybanu nad betamimetykami lub placebo pod względem skuteczności tokolitycznej lub wyników u niemowląt, ale reakcje matki na lek, które wymagały przerwania leczenia, były rzadsze w przypadku atozybanu. Nifedypina jest jedynym środkiem związanym z lepszymi wynikami okołoporodowymi i mniejszą liczbą działań niepożądanych u matki niż betamimetyki. Bezpośrednie porównanie atozybanu i nifedypiny wykazało, że oba leki są równie skuteczne w ostrej tokolizie, jednak działania niepożądane u matki były bardziej wyraźne w przypadku nifedypiny.

Ze względu na różnice w ich farmakokinetyce i farmakodynamice można oczekiwać poprawy tokolizy po połączeniu dwóch środków. Badania in vitro wykazały, że jednoczesna blokada tych różnych szlaków może skutkować efektem addytywnym, a nawet synergistycznym, zdolnym do lepszego rozluźnienia macicy niż wywołane przez każdy z leków osobno. W związku z tym zasugerowano zastosowanie terapii wieloma środkami jako drogę naprzód w poszukiwaniach tokolitycznych. W badaniu obserwacyjnym Ingemarsson i wsp. zastosowali terapię skojarzoną bez poważnych skutków ubocznych w leczeniu PTL w skrajnie wczesnych ciążach.3 Jednak nie zostało to przetestowane w ustrukturyzowanych badaniach na ludziach.

Celem tego badania było porównanie skuteczności tokolitycznej i bezpieczeństwa połączenia atozybanu i nifedypiny z pojedynczym środkiem, atozybanem, w leczeniu PTL.