Wyniki neurokognitywne u pacjentów leczonych radioterapią z powodu pięciu lub więcej przerzutów do mózgu (NAGKC 12-01)

Jest to randomizowane, kontrolowane badanie wyników neurokognitywnych u pacjentów z pięcioma lub więcej przerzutami do mózgu leczonych radiochirurgią stereotaktyczną (SRS), w szczególności systemem Gamma Knife (GK) lub radioterapią całego mózgu (WBRT). Celem badania jest włączenie 120 pacjentów z co najmniej pięcioma (≥5) nowo zdiagnozowanymi przerzutami do mózgu niebędących czerniakiem, z wyjątkiem pacjentów z czerniakiem z mutacją białka BRAF V600E B-Raf, raków pierwotnych z największą objętością guza wewnątrzczaszkowego ≤10 cc, całkowita objętość guza ≤15 cc, brak choroby opon mózgowo-rdzeniowych w obrazie MRI i ocena stanu sprawności według Karnofsky'ego (KPS) ≥70 (chyba że jest to spowodowane chorobą wewnątrzczaszkową) i spodziewana poprawa KPS do ≥70 po leczeniu.

Wszyscy uczestnicy badania zostaną poddani standardowej ocenie klinicznej poprzedzającej leczenie, która obejmuje: pełne badanie kliniczne/neurologiczne, ocenę stanu sprawności, ocenę ogólnoustrojową oraz diagnostyczny rezonans magnetyczny mózgu. Wyjściowa funkcja neurokognitywna (NCF) zostanie oceniona za pomocą krótkiej (20-30 minut) baterii testów online, którą pacjenci mogą wypełnić w domu. Wszyscy uczestnicy badania zostaną losowo przydzieleni do leczenia radiochirurgicznego lub radioterapii całego mózgu z powodu przerzutów do mózgu. Wszyscy pacjenci będą poddawani ocenie odpowiedzi na leczenie co 10-12 tygodni, obejmującej badanie kliniczne/neurologiczne, ocenę stanu sprawności, ponowne określenie stopnia zaawansowania choroby (jeśli jest to wskazane) oraz diagnostyczny rezonans magnetyczny mózgu. W przypadku stwierdzenia progresji choroby (progresja radiologiczna leczonych zmian lub nowych zmian w mózgu), pacjenci będą brani pod uwagę w przypadku terapii „ratunkowej”, która będzie składać się głównie z SRS, WBRT, zabiegu chirurgicznego-brachyterapii lub najlepszej opieki podtrzymującej (np. tylko sterydy). Preferowaną terapią ratunkową będzie SRS, pod warunkiem spełnienia kryteriów ponownego leczenia. Obserwacja NCF rozpocznie się 2 tygodnie po zakończeniu wstępnego leczenia SRS i będzie powtarzana w odstępach 2-tygodniowych, niezależnie od jakiejkolwiek terapii ratunkowej, która może być wskazana. Wszyscy uczestnicy badania będą obserwowani aż do śmierci lub wycofania się z badania.

Głównym celem tego badania jest porównanie zmiany wyniku neurokognitywnego między wartością wyjściową a 6 miesiącami dla pacjentów, którzy przeżyli w grupach leczenia wstępnego WBRT i SRS. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania jest funkcja neurokognitywna mierzona za pomocą istotnej zmiany wyniku z-score funkcji neurokognitywnej online (oNCF) od wartości początkowej do 6 miesięcy. Wyniki zostaną porównane po początkowym leczeniu, a następnie wielokrotnie w okresie obserwacji i będą obejmować wpływ ratunkowych zabiegów SRS. Takie podejście pozwoli nam ocenić względny wpływ na wyniki neurokognitywne powtarzanych zabiegów SRS w miejscach nowych przerzutów do mózgu.

Ponieważ SRS i WBRT to dwie bardzo różne formy leczenia (pojedyncze leczenie dużą dawką vs. wielokrotne leczenie małymi dawkami) o wyraźnie różnych objętościach docelowych, oczekuje się, że wskaźniki kontroli miejscowej również będą znacząco różne. To z kolei wpłynie na terapie ratunkowe i związane z nimi koszty. Badanie to oceni wskaźniki miejscowej kontroli i ogólną kontrolę choroby wewnątrzczaszkowej po 3, 6, 9 i 12 miesiącach w zależności od kohorty początkowego leczenia (SRS vs. WBRT). Spodziewamy się również znaczących różnic między grupami leczenia pod względem jakości życia (QoL) zgłaszanych przez pacjentów i opiekunów.

Oczekuje się również, że kohorta SRS będzie wymagać wielu zabiegów SRS w trakcie badania, ponieważ w przeciwieństwie do WBRT, leczenie ukierunkowane jest tylko na duże przerzuty do mózgu i nie dotyczy mikroskopowej (niewykrywalnej klinicznie) choroby. Odwrotnie, oczekuje się, że WBRT spowoduje gorsze wskaźniki kontroli dużych przerzutów, zwiększając prawdopodobieństwo późniejszego SRS lub innej terapii ratunkowej. Z tych powodów będziemy śledzić rzeczywiste koszty leczenia w trakcie badania, w tym potrzebę opieki podtrzymującej i zdolność pacjentów do kontynuowania pracy w poprzednim zawodzie.

Struktura obecnego badania zapewnia wyjątkową okazję do zbadania różnych dozymetrycznych parametrów SRS w przypadku wielu przerzutów do mózgu. Kryteria dawka-objętość dla SRS zostały ustalone w prospektywnym badaniu ustalania dawki RTOG 90-05, a następnie zweryfikowane w RTOG 95-08, randomizowanym badaniu kontrolowanym dotyczącym WBRT±SRS u pacjentów z 1-3 przerzutami do mózgu. Kilka serii analiz retrospektywnych z jednej instytucji, jak również z wielu instytucji potwierdza stosowanie pojedynczej dawki SRS w leczeniu przerzutów do mózgu; jednak kryteria dawka-objętość i wytyczne dotyczące przepisywania nie są znane w przypadku ≥5 przerzutów do mózgu, gdzie interakcja dawki między różnymi celami zmian chorobowych jest znacznie bardziej prawdopodobna. Te interakcje mogą potencjalnie prowadzić do zwiększonego wskaźnika martwicy popromiennej, a jeśli dawki SRS są arbitralnie zmniejszane z powodu takich obaw, to do potencjalnie zmniejszonego wskaźnika lokalnej kontroli. Parametry te będą ściśle śledzone w tym badaniu w celu ustanowienia opartych na dowodach wytycznych dozymetrycznych dotyczących radiochirurgicznego leczenia wielu (≥5) przerzutów do mózgu.

Dane uzyskane z tego badania mogą pomóc w określeniu kryteriów wyboru pacjentów i leczenia SRS wielu przerzutów do mózgu jako potencjalnej alternatywy dla WBRT w wybranej grupie pacjentów. Będzie to również pierwsze tego rodzaju badanie wykorzystujące internetowe oceny neurokognitywne dla głównych punktów końcowych w celu wykazania wykonalności i opłacalności takiego podejścia w środowisku wieloinstytucjonalnym.