Badanie fazy 2 oceniające bezpieczny dostęp do wemurafenibu u pacjentów z nowotworami niosącymi zmiany genomowe BRAF (AcSé)

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni i kobiety w wieku ≥ 8 lat
2. Nieoperacyjny, miejscowo zaawansowany lub przerzutowy, potwierdzony histologicznie nowotwór złośliwy (z wyłączeniem czerniaka z mutacją V600) oporny lub oporny na standardową terapię lub dla którego standardowa terapia nie istnieje lub nie jest uznawany za odpowiedni przez Badacza i nie kwalifikuje się do odpowiedniego toczącego się badania klinicznego. W przypadku białaczki włochatokomórkowej: .pacjentów musi mieć nawrót i/lub być opornym na leczenie HCL, kandydatem do leczenia po 2 liniach leczenia analogami puryn.

3. Pacjent z mutacją BRAF V600 określoną przez platformy INCa na zmianie pierwotnej i/lub przerzutowej w następujących patologiach:

   • NSCLC
   • Rak jajnika
   • rak dróg żółciowych
   • Rak tarczycy
   • Rak prostaty
   • Rak pęcherza
   • Mięsak/GIST
   • Szpiczak mnogi
   • Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL)
   • Białaczka włochatokomórkowa (HCL) (z wyłączeniem wariantów białaczki włochatokomórkowej, chłoniaka śledziony strefy brzeżnej (MZL), chłoniaka czerwonej miazgi śledziony (SRPL)).

   Lub pacjent z tą samą lub inną wcześniej wymienioną patologią, w której występuje jakikolwiek rodzaj aktywującej zmiany BRAF określonej poza siecią platform INCa.

4. Mierzalna choroba zgodnie z wytycznymi RECIST 1.1 dla guzów litych ze zmianą docelową o wielkości co najmniej 10 mm i obecnością co najmniej jednej mierzalnej zmiany RECIST poza wcześniej napromieniowanym polem lub potencjalnymi polami napromieniowania paliatywnego, International Myeloma Working Group Response Criteria for myeloma, IWCLL Przewlekła białaczka limfocytowa i kliniczne/biologiczne parametry białaczki włochatokomórkowej (białko M w surowicy >0,5 g/dl; białko M w moczu >200 mg na 24 godziny; zaangażowany poziom FLC >10 mg/dl (>100 mg/l) pod warunkiem współczynnik FLC w surowicy jest nieprawidłowy).
5. Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej jakiekolwiek ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe i/lub radioterapię, powinni mieć wyleczoną toksyczność związaną z leczeniem, tj. stopień ≤1, z obowiązkową wolną przerwą wynoszącą co najmniej 3 tygodnie w przypadku leczenia systemowego lub radioterapii i co najmniej 5 okresów półtrwania w przypadku ukierunkowanych narkotyki.
6. Pacjenci, którzy otrzymywali jakikolwiek badany lek, kwalifikują się po 4-tygodniowym okresie eliminacji lub okresie eliminacji odpowiadającym 5 okresom półtrwania produktu, w zależności od najdłuższego okresu

7. Odpowiednia czynność hematologiczna*, nerek* i wątroby*, zgodnie z następującymi wartościami laboratoryjnymi; badanie wykonane w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki wemurafenibu:

   • Hemoglobina ≥9 g/dl
   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5 x 10⁹/l
   • Liczba płytek krwi ≥100 x 10⁹/l
   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5-krotność górnej granicy normy (GGN) lub klirens kreatyny (CrCl) >50 ml/min według wzoru Cockrofta-Gaulta
   • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT [SGPT]) ≤2,5 razy GGN (≤5 razy GGN, jeśli bierze się pod uwagę pierwotne lub przerzutowe zajęcie wątroby)
   • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​razy GGN
   • Fosfataza alkaliczna ≤2,5-krotna GGN (≤5-krotna GGN, jeśli uważa się, że jest spowodowana guzem) * nie dotyczy, jeśli nieprawidłowości biologiczne są w pełni związane z samą chorobą nowotworową.
8. Normalne wartości poziomów wapnia, magnezu i potasu
9. Pacjenci zdolni do połykania i zatrzymywania leków doustnych (rozmiar tabletki: 19 mm. Nie można żuć ani kruszyć)
10. Stan sprawności ECOG od 0 do 2 lub w skali Karnofsky'ego >50%
11. Oczekiwana długość życia ≥3 miesiące
12. Pacjenci potencjalnie reprodukcyjni muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji, stosowanie odpowiednich metod kontroli urodzeń lub całkowitą abstynencję podczas leczenia, począwszy od 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego produktu i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku
13. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni od rejestracji i/lub test ciążowy z moczu na 72 godziny przed podaniem badanego leku
14. Kobiety karmiące piersią powinny przerwać karmienie piersią przed pierwszym dniem przyjmowania badanego leku i na stałe po przyjęciu ostatniej dawki
15. Pacjenci muszą być związani z systemem ubezpieczeń społecznych.
16. Podpisano informacje o pacjencie i pisemny formularz świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z czerniakiem z mutacją BRAF V600 lub rakiem jelita grubego
2. Pacjent kwalifikujący się do badania klinicznego z lekiem przeciwnowotworowym (w tym wemurafenibem) ukierunkowanym na tę samą zmianę molekularną BRAF w tym samym typie/lokalizacji, co rak pacjenta, który jest otwarty do naliczenia we Francji. Pacjenci niekwalifikujący się do tego badania nadal kwalifikują się do badania AcSé.
3. Wcześniejsze leczenie inhibitorem BRAF lub MEK
4. Duża operacja lub embolizacja guza w ciągu 4 tygodni i mała operacja w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem podawania badanego leku

5. Pacjenci z innymi współistniejącymi poważnymi i/lub niekontrolowanymi chorobami, które mogą zagrozić uczestnictwu w badaniu, takimi jak między innymi:

   1. Którekolwiek z poniższych zdarzeń w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania: zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych lub incydent naczyniowo-mózgowy, w tym przemijający atak niedokrwienny. Trwająca zastoinowa niewydolność serca.
   2. Zatorowość płucna w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem wemurafenibu
   3. Nadciśnienie tętnicze niedostatecznie kontrolowane przez aktualnie stosowane leki w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem wemurafenibu
   4. Wrodzony zespół długiego QT
   5. Trwające zaburzenia rytmu serca stopnia ≥2 wg NCI CTCAE, niekontrolowane migotanie przedsionków dowolnego stopnia lub EKG odczytywane maszynowo z odstępem QTc >460 ms
   6. Ucisk rdzenia kręgowego, chyba że jest leczony, gdy pacjent osiąga dobrą kontrolę bólu i stabilną lub odzyskaną funkcję neurologiczną
   7. Rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych
   8. Każda niekontrolowana infekcja
   9. Inne ciężkie ostre lub przewlekłe stany medyczne (w tym ciężkie stany żołądkowo-jelitowe, takie jak biegunka lub wrzód) lub psychiczne, lub schyłkowa niewydolność nerek podczas hemodializy lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które w ocenie badacza i/lub sponsora mogłyby spowodować nadmierne ryzyko związane z udziału w badaniu lub podania badanego leku, co w związku z tym spowodowałoby, że pacjent nie kwalifikowałby się do udziału w badaniu
6. W przypadku szpiczaka mnogiego samotna kość lub samotna plazmocytoma pozaszpikowa jako jedyny dowód dyskrazji komórek plazmatycznych
7. Znana nadwrażliwość na wemurafenib lub inny inhibitor BRAF
8. Jednoczesne podawanie jakichkolwiek terapii przeciwnowotworowych (np. chemioterapii, innej terapii celowanej, leku eksperymentalnego itp.) innych niż stosowane w tym badaniu
9. Nudności i wymioty oporne na leczenie, złe wchłanianie, zewnętrzne przecieki żółciowe lub znaczna resekcja jelita, która uniemożliwia odpowiednie wchłanianie.
10. Pacjenci ze znacznie zmienionym stanem psychicznym uniemożliwiającym zrozumienie badania lub z warunkami psychologicznymi, rodzinnymi, socjologicznymi lub geograficznymi potencjalnie utrudniającymi przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji; warunki te należy omówić z pacjentem przed rejestracją do badania
11. Osoba pozbawiona wolności lub oddana pod opiekę wychowawcy.
12. Niechęć do stosowania skutecznej kontroli urodzeń. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią