Estudio de fase 2 que evalúa el acceso seguro a vemurafenib para pacientes con tumores que albergan alteraciones genómicas BRAF (AcSé)

Criterios de inclusión:

1. Hombres y mujeres ≥ 8 años de edad
2. Neoplasia maligna no resecable localmente avanzada o metastásica confirmada histológicamente (excluyendo la mutación del melanoma V600) resistente o refractaria a la terapia estándar o para la cual la terapia estándar no existe o el Investigador no la considera adecuada y no es elegible para un ensayo clínico en curso apropiado. Para la leucemia de células peludas: .pacientes debe haber recaído y/o ser refractario HCL candidato a tratamiento después de 2 líneas de tratamiento con análogos de purina.

3. Paciente con mutación BRAF V600 determinada por las plataformas INCa sobre la lesión primaria y/o metastásica en las siguientes patologías:

   • NSCLC
   • Cáncer de ovarios
   • colangiocarcinoma
   • Cáncer de tiroides
   • cáncer de próstata
   • Cáncer de vejiga
   • Sarcoma/GIST
   • Mieloma múltiple
   • Leucemia linfocítica crónica (LLC)
   • Leucemia de células pilosas (HCL) (esto excluye los tipos de variantes de leucemia de células pilosas, linfoma esplénico de zona marginal (MZL), pacientes con linfoma de pulpa roja esplénica (SRPL)).

   O paciente con la misma u otra patología pre-listada que presente algún tipo de alteración activadora de BRAF determinada desde fuera de la red de plataformas del INCa.

4. Enfermedad medible según las directrices RECIST 1.1 para tumores sólidos con lesión diana de al menos 10 mm y presencia de al menos una lesión medible según RECIST fuera de un campo irradiado previamente o campos de irradiación paliativos potenciales, International Myeloma Working Group Response Criteria for myeloma, IWCLL Leucemia linfocítica crónica y parámetros clínicos/biológicos para la leucemia de células peludas (proteína M en suero > 0,5 g/dL; proteína M en orina > 200 mg por 24 horas; nivel de CLL involucradas > 10 mg/dL (> 100 mg/L) proporcionados la proporción de CLL en suero es anormal).
5. Los pacientes que hayan recibido cualquier tratamiento sistémico contra el cáncer y/o radioterapia deben haberse recuperado de cualquier toxicidad relacionada con el tratamiento, es decir, ≤ grado 1, con un intervalo libre obligatorio de al menos 3 semanas para tratamientos sistémicos o de radioterapia y al menos 5 semividas para tratamientos dirigidos. drogas
6. Los pacientes que hayan recibido cualquier fármaco en investigación son elegibles después de un período de lavado de 4 semanas o un período de lavado equivalente a 5 vidas medias del producto, según el período más largo.

7. Función hematológica*, renal* y hepática* adecuada, definida por los siguientes valores de laboratorio; prueba realizada dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de vemurafenib:

   • Hemoglobina ≥9 g/dL
   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 10⁹/L
   • Recuento de plaquetas ≥100 x 10⁹/L
   • Creatinina sérica ≤1,5 ​​veces el límite superior normal (LSN) o aclaramiento de creatina (CrCl) >50 ml/min según la fórmula de Cockroft-Gault
   • Aspartato aminotransferasa (AST [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT [SGPT]) ≤2,5 veces el LSN (≤5 veces el LSN si se considera por afectación hepática primaria o metastásica)
   • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​veces ULN
   • Fosfatasa alcalina ≤2,5 veces el LSN (≤5 veces el LSN si se considera que se debe a un tumor) * no aplicable si la(s) anomalía(s) biológica(s) está(n) completamente relacionada(s) con la propia enfermedad maligna.
8. Valores normales para los niveles de calcio, magnesio y potasio
9. Pacientes capaces de tragar y retener la medicación oral (tamaño de la tableta: 19 mm. No se puede masticar ni triturar)
10. Estado funcional ECOG de 0 a 2, o escala de Karnofsky >50 %
11. Esperanza de vida ≥3 meses
12. Los pacientes potencialmente reproductivos deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz, practicar métodos anticonceptivos adecuados o practicar la abstinencia total durante el tratamiento, comenzando 2 semanas antes de la primera dosis del producto en investigación y durante al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
13. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días posteriores a la inscripción y/o una prueba de embarazo en orina 72 horas antes de la administración del fármaco del estudio.
14. Las mujeres que están amamantando deben dejar de amamantar antes del primer día del fármaco del estudio y de forma permanente después de la última dosis.
15. Los pacientes deben estar afiliados a un Sistema de Seguridad Social.
16. Información del paciente y formulario de consentimiento informado por escrito firmado.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con melanoma con mutación BRAF V600 o pacientes con cáncer colorrectal
2. Paciente elegible para un ensayo clínico con un fármaco contra el cáncer (incluido el vemurafenib) dirigido a la misma alteración molecular BRAF en el mismo tipo/localización que la presentación del cáncer del paciente, abierto a la acumulación en Francia. Los pacientes que no son elegibles en este ensayo aún son elegibles para el estudio AcSé.
3. Tratamiento previo con un inhibidor de BRAF o MEK
4. Cirugía mayor o embolización tumoral dentro de las 4 semanas y cirugía menor dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del fármaco del estudio

5. Pacientes con otras enfermedades médicas graves y/o no controladas concurrentes que podrían comprometer la participación en el estudio, como, entre otras:

   1. Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio: infarto de miocardio, angina grave/inestable, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica o accidente cerebrovascular, incluido un ataque isquémico transitorio. Insuficiencia cardíaca congestiva en curso.
   2. Embolia pulmonar en los 30 días anteriores a la primera administración de vemurafenib
   3. Hipertensión no controlada adecuadamente por los medicamentos actuales dentro de los 30 días anteriores a la primera administración de vemurafenib
   4. Síndrome de QT largo congénito
   5. Arritmias cardíacas en curso de NCI CTCAE Grado ≥2, fibrilación auricular no controlada de cualquier grado o ECG de lectura mecánica con intervalo QTc >460 ms
   6. Compresión de la médula espinal a menos que el paciente logre un buen control del dolor y una función neurológica estable o recuperada
   7. Meningitis carcinomatosa o enfermedad leptomeníngea
   8. Cualquier infección no controlada
   9. Otras afecciones médicas agudas o crónicas graves (incluidas afecciones gastrointestinales graves como diarrea o úlcera) o afecciones psiquiátricas, o enfermedad renal en etapa terminal en hemodiálisis o anormalidades de laboratorio que impartirían, a juicio del investigador y/o patrocinador, riesgo excesivo asociado con participación en el estudio o administración del fármaco del estudio, y que, por lo tanto, haría que el paciente no fuera apto para participar en el estudio
6. Para MM, hueso solitario o plasmacitoma extramedular solitario como la única evidencia de discrasia de células plasmáticas
7. Hipersensibilidad conocida a vemurafenib u otro inhibidor de BRAF
8. Administración simultánea de cualquier terapia contra el cáncer (p. ej., quimioterapia, otra terapia dirigida, fármaco experimental, etc.) distinta de las administradas en este estudio
9. Náuseas y vómitos refractarios, malabsorción, derivación biliar externa o resección intestinal significativa que impediría la absorción adecuada.
10. Pacientes con estado mental significativamente alterado que impida la comprensión del estudio o con condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que puedan dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el programa de seguimiento; esas condiciones deben discutirse con el paciente antes de registrarse en el ensayo
11. Persona privada de libertad o puesta bajo la tutela de un tutor.
12. Falta de voluntad para practicar un control de la natalidad efectivo. Mujeres embarazadas o lactantes