Estudo de Fase 2 avaliando o acesso seguro ao vemurafenibe para pacientes com tumores portadores de alterações genômicas BRAF (AcSé)

Critério de inclusão:

1. Homens e mulheres ≥ 8 anos de idade
2. Malignidade irressecável localmente avançada ou metastática confirmada histologicamente (excluindo a mutação do melanoma V600) resistente ou refratária à terapia padrão ou para a qual a terapia padrão não existe ou não é considerada apropriada pelo investigador e não é elegível para um ensaio clínico em andamento apropriado. Para leucemia de células pilosas: .pacientes deve ter recaído e/ou ser candidato a HCL refratário para tratamento após 2 linhas de tratamento com análogos de purina.

3. Paciente com mutação BRAF V600 determinada pelas plataformas INCa na lesão primária e/ou metastática nas seguintes patologias:

   • NSCLC
   • cancro do ovário
   • colangiocarcinoma
   • Câncer de tireoide
   • câncer de próstata
   • Câncer de bexiga
   • Sarcoma/GIST
   • Mieloma múltiplo
   • Leucemia Linfocítica Crônica (LLC)
   • Leucemia de células pilosas (HCL) (exclui tipos variantes de leucemia de células pilosas, linfoma esplênico de zona marginal (MZL), linfoma esplênico de polpa vermelha (SRPL)).

   Ou paciente com a mesma ou outra patologia pré-listada com qualquer tipo de alteração ativadora do BRAF determinada fora da rede de plataformas do INCa.

4. Doença mensurável de acordo com as diretrizes RECIST 1.1 para tumores sólidos com lesão-alvo de pelo menos 10 mm e presença de pelo menos uma lesão mensurável RECIST fora de um campo previamente irradiado ou campos de irradiação paliativa em potencial, International Myeloma Working group Response Criteria for myeloma, IWCLL Leucemia linfocítica crônica e parâmetros clínicos/biológicos para leucemia de células pilosas (proteína M sérica >0,5 g/dL; proteína M urinária >200 mg por 24 horas; nível de FLC envolvido >10 mg/dL (>100 mg/L) fornecido taxa de FLC sérica é anormal).
5. Os pacientes que receberam qualquer tratamento anticancerígeno sistêmico anterior e/ou radioterapia devem ter se recuperado de qualquer toxicidade relacionada ao tratamento, ou seja, ≤ grau 1, com um intervalo livre obrigatório de pelo menos 3 semanas para tratamentos sistêmicos ou de radioterapia e pelo menos 5 meias-vidas para tratamentos direcionados drogas.
6. Os pacientes que receberam qualquer medicamento experimental são elegíveis após um período de wash-out de 4 semanas ou um período de wash-out equivalente a 5 meias-vidas do produto, dependendo do período mais longo

7. Função hematológica*, renal* e hepática* adequada, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais; teste realizado até 7 dias antes da primeira dose de vemurafenibe:

   • Hemoglobina ≥9 g/dL
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 10⁹/L
   • Contagem de plaquetas ≥100 x 10⁹/L
   • Creatinina sérica ≤1,5 ​​vezes o limite superior do normal (ULN) ou depuração de creatina (CrCl) >50 mL/min pela fórmula de Cockroft-Gault
   • Aspartato aminotransferase (AST [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT [SGPT]) ≤2,5 vezes LSN (≤5 vezes LSN se considerado devido a envolvimento hepático primário ou metastático)
   • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​vezes LSN
   • Fosfatase alcalina ≤2,5 vezes o LSN (≤5 vezes o LSN se considerado devido a tumor) * não aplicável se a(s) anormalidade(s) biológica(s) estiver(em) totalmente relacionada(s) à própria doença maligna.
8. Valores normais para os níveis de cálcio, magnésio e potássio
9. Pacientes capazes de engolir e reter medicação oral (tamanho do comprimido: 19 mm. Não pode ser mastigado ou esmagado)
10. Status de desempenho ECOG de 0 a 2, ou escala de Karnofsky > 50%
11. Expectativa de vida ≥3 meses
12. Pacientes potencialmente reprodutivas devem concordar em usar um método contraceptivo eficaz, praticar métodos adequados de controle de natalidade ou praticar abstinência completa durante o tratamento, começando 2 semanas antes da primeira dose do produto experimental e por pelo menos 6 meses após a última dose do medicamento do estudo
13. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias após a inscrição e/ou teste de gravidez de urina 72 horas antes da administração do medicamento do estudo
14. As mulheres que estão amamentando devem interromper a amamentação antes do primeiro dia do medicamento do estudo e permanentemente após a última dose
15. Os doentes devem estar inscritos num Sistema de Segurança Social.
16. Informações do paciente e formulário de consentimento informado por escrito assinado.

Critério de exclusão:

1. Pacientes com melanoma com mutação BRAF V600 ou pacientes com câncer colorretal
2. Paciente elegível para um ensaio clínico com um medicamento anticancerígeno (incluindo vemurafenib) visando a mesma alteração molecular BRAF no mesmo tipo/localização que a apresentação do câncer do paciente aberta para acúmulo na França. Os pacientes não elegíveis neste estudo ainda são elegíveis para o estudo AcSé.
3. Tratamento prévio com um inibidor de BRAF ou MEK
4. Grande cirurgia ou embolização do tumor dentro de 4 semanas e pequena cirurgia dentro de 2 semanas antes do início do medicamento do estudo

5. Pacientes com outras doenças médicas graves e/ou não controladas concomitantes que possam comprometer a participação no estudo, como, mas não limitado a:

   1. Qualquer um dos seguintes dentro dos 6 meses anteriores ao início do tratamento do estudo: infarto do miocárdio, angina grave/instável, enxerto de revascularização do miocárdio/artéria periférica ou acidente vascular cerebral, incluindo ataque isquêmico transitório. Insuficiência cardíaca congestiva contínua.
   2. Embolia pulmonar 30 dias antes da primeira administração de vemurafenibe
   3. Hipertensão não adequadamente controlada por medicamentos atuais dentro de 30 dias antes da primeira administração de vemurafenibe
   4. Síndrome do QT longo congênito
   5. Disritmias cardíacas contínuas de grau NCI CTCAE ≥2, fibrilação atrial não controlada de qualquer grau ou ECG de leitura mecânica com intervalo QTc >460 ms
   6. Compressão da medula espinhal, a menos que seja tratada com o paciente obtendo bom controle da dor e função neurológica estável ou recuperada
   7. Meningite Carcinomatosa ou Doença Leptomeníngea
   8. Qualquer infecção descontrolada
   9. Outras condições médicas agudas ou crônicas graves (incluindo condições gastrointestinais graves, como diarreia ou úlcera) ou condições psiquiátricas, ou doença renal terminal em hemodiálise ou anormalidades laboratoriais que dariam, no julgamento do investigador e/ou patrocinador, excesso de risco associado a participação no estudo ou administração do medicamento no estudo e que, portanto, tornaria o paciente inadequado para a entrada no estudo
6. Para MM, osso solitário ou plasmocitoma extramedular solitário como única evidência de discrasia plasmocitária
7. Hipersensibilidade conhecida ao vemurafenib ou outro inibidor BRAF
8. Administração simultânea de quaisquer terapias anticancerígenas (por exemplo, quimioterapia, outra terapia direcionada, droga experimental, etc.) além daquelas administradas neste estudo
9. Náuseas e vômitos refratários, má absorção, derivação biliar externa ou ressecção intestinal significativa que impediria a absorção adequada.
10. Pacientes com estado mental significativamente alterado que impeça a compreensão do estudo ou com condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa dificultar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser discutidas com o paciente antes do registro no estudo
11. Indivíduo privado de liberdade ou colocado sob a autoridade de um tutor.
12. Falta de vontade de praticar o controle de natalidade eficaz. Mulheres grávidas ou lactantes