Phase-2-Studie zur Bewertung des gesicherten Zugangs zu Vemurafenib für Patienten mit Tumoren mit BRAF-Genomveränderungen (AcSé)

Einschlusskriterien:

1. Männlich und weiblich ≥ 8 Jahre alt
2. Nicht resezierbare, lokal fortgeschrittene oder metastasierte, histologisch bestätigte bösartige Tumore (ausgenommen Melanom-V600-Mutation), die gegenüber einer Standardtherapie resistent oder refraktär sind oder für die keine Standardtherapie existiert oder die vom Prüfarzt als nicht angemessen erachtet werden, und die nicht für eine geeignete laufende klinische Studie geeignet sind. Für Haarzell-Leukämie: .patients muss einen Rückfall erlitten haben und/oder ein refraktärer HCL-Kandidat für die Behandlung nach 2 Behandlungslinien mit Purinanaloga sein.

3. Patient mit BRAF-V600-Mutation, bestimmt durch die INCa-Plattformen auf der primären und/oder metastatischen Läsion bei den folgenden Pathologien:

   • NSCLC
   • Ovarialkarzinom
   • Cholangiokarzinom
   • Schilddrüsenkrebs
   • Prostatakrebs
   • Blasenkrebs
   • Sarkom/GIST
   • Multiples Myelom
   • Chronische lymphatische Leukämie (CLL)
   • Haarzell-Leukämie (HCL) (dies schließt Patienten mit Haarzell-Leukämie-Varianten, Marginalzonen-Milz-Lymphom (MZL), Milz-Red-Pulp-Lymphom (SRPL) aus).

   Oder Patienten mit der gleichen oder einer anderen vorab aufgelisteten Pathologie, die irgendeine Art von aktivierender BRAF-Veränderung aufweisen, die von außerhalb des INCa-Plattformnetzwerks bestimmt wurde.

4. Messbare Erkrankung gemäß den RECIST 1.1-Richtlinien für solide Tumoren mit Zielläsion von mindestens 10 mm und Vorhandensein mindestens einer RECIST-messbaren Läsion außerhalb eines zuvor bestrahlten Felds oder potenzieller palliativer Bestrahlungsfelder, International Myeloma Working Group Response Criteria for Myeloma, IWCLL Chronische lymphatische Leukämie und klinische/biologische Parameter für Haarzell-Leukämie (Serum-M-Protein > 0,5 g/dl; Urin-M-Protein > 200 mg pro 24 Stunden; beteiligter FLC-Wert > 10 mg/dl (> 100 mg/l) bereitgestellt Serum-FLC-Verhältnis ist anormal).
5. Patienten, die zuvor eine systemische Krebsbehandlung und/oder Strahlentherapie erhalten haben, sollten sich von jeder behandlungsbedingten Toxizität erholt haben, d. h. ≤ Grad 1, mit einem obligatorischen freien Intervall von mindestens 3 Wochen für systemische oder Strahlentherapiebehandlungen und mindestens 5 Halbwertszeiten für gezielte Drogen.
6. Patienten, die ein Prüfpräparat erhalten haben, kommen nach einer 4-wöchigen Auswaschphase oder einer Auswaschphase, die 5 Halbwertszeiten des Produkts entspricht, in Frage, je nachdem, welcher Zeitraum am längsten ist

7. Angemessene hämatologische*, Nieren-* und Leberfunktion*, wie durch die folgenden Laborwerte definiert; Test, der innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Vemurafenib-Dosis durchgeführt wurde:

   • Hämoglobin ≥9 g/dl
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 x 10⁹/L
   • Thrombozytenzahl ≥100 x 10⁹/L
   • Serum-Kreatinin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Kreatin-Clearance (CrCl) > 50 ml/min nach Cockroft-Gault-Formel
   • Aspartat-Aminotransferase (AST [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT [SGPT]) ≤ 2,5-fache ULN (≤ 5-fache ULN, wenn aufgrund einer primären oder metastasierten Leberbeteiligung in Betracht gezogen)
   • Serumbilirubin ≤ 1,5-fache ULN
   • Alkalische Phosphatase ≤ 2,5-facher ULN (≤ 5-facher ULN, wenn aufgrund eines Tumors in Betracht gezogen) * nicht zutreffend, wenn biologische Anomalien vollständig mit der bösartigen Erkrankung selbst zusammenhängen.
8. Normalwerte für Calcium-, Magnesium- und Kaliumspiegel
9. Patienten, die orale Medikamente schlucken und behalten können (Tablettengröße: 19 mm. Kann nicht gekaut oder zerkleinert werden)
10. ECOG-Leistungsstatus von 0 bis 2 oder Karnofsky-Skala >50 %
11. Lebenserwartung ≥3 Monate
12. Potenziell reproduktive Patientinnen müssen zustimmen, während der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden, angemessene Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder vollständig abstinent zu sein, beginnend 2 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments
13. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen nach der Aufnahme einen negativen Schwangerschaftstest im Serum und/oder einen Schwangerschaftstest im Urin 72 Stunden vor der Verabreichung des Studienmedikaments haben
14. Stillende Frauen sollten das Stillen vor dem ersten Tag der Einnahme des Studienmedikaments und dauerhaft nach der letzten Dosis beenden
15. Patienten müssen einem Sozialversicherungssystem angeschlossen sein.
16. Patienteninformation und schriftliche Einwilligungserklärung unterschrieben.

Ausschlusskriterien:

1. V600 BRAF-mutierte Melanompatienten oder Darmkrebspatienten
2. Patient, der für eine klinische Studie mit einem Krebsmedikament (einschließlich Vemurafenib) geeignet ist, das auf dieselbe BRAF-molekulare Veränderung in derselben Art/Lokalisation abzielt wie die Krebspräsentation des Patienten, die in Frankreich aufgenommen werden kann. Patienten, die für diese Studie nicht geeignet sind, sind weiterhin für die AcSé-Studie geeignet.
3. Vorbehandlung mit einem BRAF- oder MEK-Hemmer
4. Größere Operation oder Tumorembolisation innerhalb von 4 Wochen und kleinere Operation innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation

5. Patienten mit anderen gleichzeitigen schweren und/oder unkontrollierten medizinischen Erkrankungen, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten, wie z. B., aber nicht beschränkt auf:

   1. Eines der folgenden Ereignisse innerhalb der 6 Monate vor Beginn der Studienbehandlung: Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, koronare/periphere Arterien-Bypass-Transplantation oder zerebrovaskuläre Insult, einschließlich transitorischer ischämischer Attacke. Anhaltende kongestive Herzinsuffizienz.
   2. Lungenembolie innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung von Vemurafenib
   3. Hypertonie, die innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung von Vemurafenib nicht ausreichend durch aktuelle Medikamente kontrolliert wird
   4. Angeborenes Long-QT-Syndrom
   5. Anhaltende Herzrhythmusstörungen vom NCI-CTCAE-Grad ≥2, unkontrolliertes Vorhofflimmern jeglichen Grades oder maschinenlesbares EKG mit QTc-Intervall >460 ms
   6. Kompression des Rückenmarks, es sei denn, der Patient wird behandelt, um eine gute Schmerzkontrolle und eine stabile oder wiedererlangte neurologische Funktion zu erreichen
   7. Karzinomatöse Meningitis oder leptomeningeale Erkrankung
   8. Jede unkontrollierte Infektion
   9. Andere schwere akute oder chronische medizinische (einschließlich schwerer Magen-Darm-Erkrankungen wie Durchfall oder Geschwüre) oder psychiatrische Erkrankungen oder Nierenerkrankungen im Endstadium bei Hämodialyse oder Laboranomalien, die nach Einschätzung des Prüfarztes und/oder Sponsors ein erhöhtes Risiko darstellen würden Studienteilnahme oder Verabreichung von Studienmedikamenten, und die den Patienten daher für eine Studienaufnahme ungeeignet machen würden
6. Bei MM ist ein solitäres Knochen- oder solitäres extramedulläres Plasmozytom der einzige Hinweis auf eine Plasmazelldyskrasie
7. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Vemurafenib oder einen anderen BRAF-Inhibitor
8. Gleichzeitige Verabreichung von anderen Krebstherapien (z. B. Chemotherapie, andere zielgerichtete Therapie, experimentelle Medikamente usw.) als die in dieser Studie verabreichten
9. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, Malabsorption, externer biliärer Shunt oder signifikante Darmresektion, die eine ausreichende Resorption ausschließen würden.
10. Patienten mit erheblich verändertem Geisteszustand, der das Verständnis der Studie verhindert, oder mit psychologischen, familiären, soziologischen oder geografischen Bedingungen, die möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans behindern; diese Bedingungen sollten vor der Registrierung in der Studie mit dem Patienten besprochen werden
11. Person, der die Freiheit entzogen oder der Aufsicht eines Tutors unterstellt ist.
12. Unwilligkeit, eine wirksame Empfängnisverhütung zu praktizieren. Schwangere oder stillende Frauen