Studio di fase 2 che valuta l'accesso sicuro a Vemurafenib per i pazienti con tumori che ospitano alterazioni genomiche BRAF (AcSé)

Criterio di inclusione:

1. Maschi e femmine ≥ 8 anni di età
2. Malignità non resecabile localmente avanzata o metastatica confermata istologicamente (esclusa la mutazione del melanoma V600) resistente o refrattaria alla terapia standard o per la quale la terapia standard non esiste o non è considerata appropriata dallo sperimentatore e non sono idonei per un appropriato studio clinico in corso. Per la leucemia a cellule capellute: .pazienti deve essere recidivato e/o essere candidato HCL refrattario al trattamento dopo 2 linee di trattamento con analoghi delle purine.

3. Paziente con mutazione BRAF V600 determinata dalle piattaforme INCa sulla lesione primitiva e/o metastatica nelle seguenti patologie:

   • NSCLC
   • Cancro ovarico
   • Colangiocarcinoma
   • Cancro alla tiroide
   • Cancro alla prostata
   • Cancro alla vescica
   • Sarcoma/GIST
   • Mieloma multiplo
   • Leucemia linfatica cronica (LLC)
   • Pazienti con leucemia a cellule capellute (HCL) (sono esclusi i tipi di varianti di leucemia a cellule capellute, linfoma splenico della zona marginale (MZL), linfoma della polpa rossa splenico (SRPL)).

   Oppure paziente con la stessa o un'altra patologia pre-elencata che ospita qualsiasi tipo di alterazione BRAF attivante determinata dall'esterno della rete delle piattaforme INCa.

4. Malattia misurabile secondo le linee guida RECIST 1.1 per tumori solidi con lesione bersaglio di almeno 10 mm e presenza di almeno una lesione misurabile RECIST al di fuori di un campo precedentemente irradiato o di potenziali campi di irradiazione palliativa, International Myeloma Working Group Response Criteria for myeloma, IWCLL Leucemia linfocitica cronica e parametri clinici/biologici per la leucemia a cellule capellute (proteina M sierica >0,5 g/dL; proteina M urinaria >200 mg per 24 ore; livello di FLC coinvolto >10 mg/dL (>100 mg/L) fornito il rapporto delle FLC sieriche è anormale).
5. I pazienti che avevano ricevuto un precedente trattamento antitumorale sistemico e/o radioterapia devono essersi ripresi da qualsiasi tossicità correlata al trattamento, vale a dire ≤ grado1, con un intervallo libero obbligatorio di almeno 3 settimane per trattamenti sistemici o radioterapici e almeno 5 emivite per trattamenti mirati droghe.
6. I pazienti che avevano ricevuto qualsiasi farmaco sperimentale sono idonei dopo un periodo di wash-out di 4 settimane o un periodo di wash-out equivalente a 5 emivite del prodotto, a seconda del periodo più lungo

7. Adeguata funzionalità ematologica*, renale* ed epatica*, come definito dai seguenti valori di laboratorio; test eseguito entro 7 giorni prima della prima dose di vemurafenib:

   • Emoglobina ≥9 g/dL
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 10⁹/L
   • Conta piastrinica ≥100 x 10⁹/L
   • Creatinina sierica ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatina (CrCl) >50 mL/min secondo la formula di Cockroft-Gault
   • Aspartato aminotransferasi (AST [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT [SGPT]) ≤2,5 volte ULN (≤5 volte ULN se considerato a causa di coinvolgimento epatico primario o metastatico)
   • Bilirubina sierica ≤1,5 ​​volte ULN
   • Fosfatasi alcalina ≤2,5 volte ULN (≤5 volte ULN se considerata dovuta a tumore) * non applicabile se l'anomalia o le anomalie biologiche sono completamente correlate alla malattia maligna stessa.
8. Valori normali per i livelli di calcio, magnesio e potassio
9. Pazienti in grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale (dimensioni della compressa: 19 mm. Non può essere masticato o schiacciato)
10. ECOG Performance Status da 0 a 2, o scala Karnofsky >50%
11. Aspettativa di vita ≥3 mesi
12. Le pazienti potenzialmente riproduttive devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace, praticare metodi adeguati di controllo delle nascite o praticare l'astinenza completa durante il trattamento, iniziando 2 settimane prima della prima dose del prodotto sperimentale e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio
13. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni dall'arruolamento e/o un test di gravidanza sulle urine 72 ore prima della somministrazione del farmaco in studio
14. Le donne che allattano al seno devono interrompere l'allattamento prima del primo giorno di assunzione del farmaco in studio e definitivamente dopo l'ultima dose
15. I pazienti devono essere iscritti a un sistema di previdenza sociale.
16. Informazioni sul paziente e modulo di consenso informato scritto firmato.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con melanoma con mutazione BRAF V600 o pazienti con cancro del colon-retto
2. Paziente idoneo a una sperimentazione clinica con un farmaco antitumorale (incluso vemurafenib) mirato alla stessa alterazione molecolare BRAF nello stesso tipo/localizzazione della presentazione del cancro del paziente aperta all'accantonamento in Francia. I pazienti non eleggibili in questo studio sono ancora eleggibili per lo studio AcSé.
3. Precedente trattamento con un inibitore BRAF o MEK
4. Chirurgia maggiore o embolizzazione del tumore entro 4 settimane e chirurgia minore entro 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio

5. Pazienti con altre malattie mediche concomitanti gravi e/o non controllate che potrebbero compromettere la partecipazione allo studio, come, ma non limitato a:

   1. - Uno qualsiasi dei seguenti entro i 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio: infarto miocardico, angina grave/instabile, bypass coronarico/periferico o accidente cerebrovascolare incluso attacco ischemico transitorio. Insufficienza cardiaca congestizia in corso.
   2. Embolia polmonare nei 30 giorni precedenti la prima somministrazione di vemurafenib
   3. Ipertensione non adeguatamente controllata dai farmaci attuali nei 30 giorni precedenti la prima somministrazione di vemurafenib
   4. Sindrome congenita del QT lungo
   5. Aritmie cardiache in corso di grado NCI CTCAE ≥2, fibrillazione atriale incontrollata di qualsiasi grado o ECG a lettura automatica con intervallo QTc >460 msec
   6. Compressione del midollo spinale a meno che non venga trattata con il paziente che raggiunge un buon controllo del dolore e una funzione neurologica stabile o recuperata
   7. Meningite cancerosa o malattia leptomeningea
   8. Qualsiasi infezione incontrollata
   9. Altre gravi condizioni mediche acute o croniche (incluse gravi condizioni gastrointestinali come diarrea o ulcera) o condizioni psichiatriche, o malattie renali allo stadio terminale in emodialisi o anomalie di laboratorio che darebbero, a giudizio dello sperimentatore e/o dello sponsor, un eccesso di rischio associato a partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco oggetto dello studio e che, pertanto, renderebbero il paziente non idoneo all'ingresso nello studio
6. Per MM, osso solitario o plasmocitoma extramidollare solitario come unica prova di discrasia plasmacellulare
7. Ipersensibilità nota al vemurafenib o ad un altro inibitore di BRAF
8. Somministrazione concomitante di eventuali terapie antitumorali (ad es. chemioterapia, altra terapia mirata, farmaco sperimentale, ecc.) diverse da quelle somministrate in questo studio
9. Nausea e vomito refrattari, malassorbimento, shunt biliare esterno o significativa resezione intestinale che precluderebbe un assorbimento adeguato.
10. - Pazienti con stato mentale significativamente alterato che impedisce la comprensione dello studio o con condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che potenzialmente ostacolano il rispetto del protocollo dello studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il paziente prima della registrazione nella sperimentazione
11. Persona privata della libertà o posta sotto l'autorità di un tutore.
12. Riluttanza a praticare un efficace controllo delle nascite. Donne in gravidanza o in allattamento