Ocena równoważności cefoksytyny w porównaniu z imipenemem/cylastatyną w leczeniu zakażeń dróg moczowych wywołanych przez bakterie Escherichia coli wytwarzające ESBL (COLIFOX)

Racjonalne uzasadnienie:

Commensal Enterobacteriaceae przewodu pokarmowego, reprezentowane głównie przez E. coli, mogą powodować szeroki zakres infekcji, takich jak infekcje dróg moczowych lub ciężka bakteriemia. Od kilku lat niewłaściwe stosowanie antybiotyków i przenoszenie krzyżowe w szpitalach doprowadziło do pojawienia się Enterobacteriaceae wytwarzających β-laktamazy o rozszerzonym spektrum działania (ESBL). Rosnące rozpowszechnienie ESBL szacuje się na 8,2% w placówkach opieki zdrowotnej i na 6,2% w społeczności.

Karbapenemy są uważane za leczenie referencyjne w zakażeniach E. coli wytwarzających ESBL (EESBL). Często pozostają ostatnim skutecznym leczeniem na poziomie indywidualnym. Ale na większą skalę ich coraz częstsze stosowanie przyczynia się do pojawienia się odporności, która może wkrótce stać się poważnym problemem zdrowia publicznego.

Chociaż rozpowszechnienie ESBL pozostaje niskie, wskaźnik epidemii ESBL we francuskich szpitalach znacznie wzrósł od 2004 r. Może to budzić niepokój, zwłaszcza że obecnie opracowywanych jest bardzo niewiele środków przeciwbakteryjnych.

Tak więc infekcjolodzy i mikrobiolodzy muszą rozważyć alternatywy dla karbapenemów w leczeniu infekcji wywołanych przez EESBL, co jest określone w nowych zaleceniach Francuskiej Wysokiej Rady ds. Zdrowia Publicznego i Amerykańskiego Towarzystwa Chorób Zakaźnych.

Alternatywą mogą być starsze i dobrze znane cząsteczki, które okazały się skuteczne przeciwko EESBL in vitro. Jednak ze względu na brak rozstrzygających badań nadal nie są one zalecane w takich przypadkach. Cefoksytyna, antybiotyk z grupy cefamycyny, może być dobrą alternatywą leczenia zakażeń EESBL i przyczynić się do oszczędzenia stosowania karbapenemów.

Oryginalność i innowacyjność:

Poprzednie badania cefamycyn wykazały zachęcające wyniki, ale były to głównie badania kohortowe z danymi retrospektywnymi lub podzbiory badań nierandomizowanych. Konieczne jest więc randomizowane prospektywne badanie non-inferiority porównujące ertapenem i cefoksytynę. Jeśli wyniki wykażą, że cefoksytyna w porównaniu z ertapenemem nie jest gorsza, powinno nastąpić natychmiastowe zastosowanie kliniczne i doprowadzić do nowych zaleceń, z niecierpliwością oczekiwanych przez infekcjologów, którzy wspierają ten projekt za pośrednictwem swojej sieci badań klinicznych.

Wykonalność projektu:

Tempo inkluzji zostało obliczone na podstawie najnowszych danych dotyczących wrażliwości na cefoksytynę, trimetoprim/sulfametoksazol i cyprofloksacynę EESBL, 68% EESBL jest wrażliwych na cefoksytynę i opornych na trimetoprim/sulfametoksazol i cyprofloksacynę. W 2011 roku 16 laboratoriów francuskich, należących do sieci EARSS, wyizolowało z posiewu krwi 582 szczepy EESBL. W szpitalu uniwersyteckim w Nancy w 2012 roku wyizolowano 205 szczepów EESBL z posiewów moczu. Wyzwanie polegające na włączeniu 250 pacjentów z dodatnim posiewem moczu w kierunku ESBL E. coli w ciągu 18 miesięcy iw około 20 uczestniczących francuskich ośrodkach wydaje się wysoce wykonalne.

Ostatnie dane wykazały, że 68% EESBL jest wrażliwych na cefoksytynę i opornych na trimetoprim/sulfametoksazol i cyprofloksacynę. W szpitalu uniwersyteckim w Nancy w 2012 roku wyizolowano 205 szczepów EESBL z posiewów moczu. Wyzwanie polegające na włączeniu 250 pacjentów z dodatnim posiewem moczu w kierunku ESBL E. coli w ciągu 18 miesięcy iw około 20 uczestniczących francuskich ośrodkach wydaje się wysoce wykonalne.

Oczekiwane korzyści dla pacjentów i/lub zdrowia publicznego Oczekuje się natychmiastowych korzyści na poziomie indywidualnym iw szerszej skali. Rzeczywiście, dla pacjenta stosowanie antybiotyków o wąskim spektrum działania, ale o równoważnej skuteczności, zmniejsza ryzyko wyselekcjonowania jeszcze bardziej opornych bakterii niż EESBL w przewodzie pokarmowym, takich jak Enterobacteriaceae wytwarzające karbapenemazy (CPE). Pacjent skolonizowany przez CPE jest narażony na wysokie ryzyko rozwoju zakażenia CPE, a wskaźniki wyzdrowienia są niskie ze względu na niewielką liczbę skutecznych antybiotyków.

Na poziomie społeczności głównym wyzwaniem jest zachowanie karbapenemów (jednej z ostatnich rodzin antybiotyków wciąż skutecznych w leczeniu zakażeń ESBL) i ograniczenie ich stosowania wyłącznie do leczenia ciężkich zakażeń. Rosnące stosowanie karbapenemów generuje wysoką presję selekcyjną na Enterobacteriaceae, co skutkuje niepokojącym wzrostem częstości występowania CPE. Co więcej, kilka pozostałych skutecznych środków przeciwdrobnoustrojowych wywołuje wysoki odsetek działań niepożądanych. Ocena równoważności starszych, dobrze znanych i aktywnych cząsteczek, takich jak cefoksytyna, jest bardzo oczekiwanym i zachęcającym obszarem badań, zwłaszcza że obecnie opracowywane cząsteczki są dalekie od pojawienia się na rynku.

Tytuł: Badanie non-inferiority cefoksytyny w porównaniu z imipenemem w leczeniu łagodnych infekcji dróg moczowych (z wyłączeniem zapalenia pęcherza moczowego) wywołanych przez beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum wytwarzające bakterie E. coli wrażliwe na cefoksytynę in vitro

Cel główny: wykazanie równoważności bakteriologicznej cefoksytyny w stosunku do imipenemu w leczeniu nieciężkich zakażeń dróg moczowych (z wyłączeniem zapalenia pęcherza moczowego) wywołanych przez beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum wytwarzające E.Coli wrażliwe na cefoksytynę in vitro

Cele drugorzędne:

• wykazanie klinicznej równoważności cefoksytyny w porównaniu z imipenemem w leczeniu nieciężkich zakażeń dróg moczowych (z wyłączeniem zapalenia pęcherza moczowego) wywołanych przez beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum wytwarzające bakterie E. coli wrażliwe na cefoksytynę in vitro
• ocena wpływu cefoksytyny i imipenemu na pojawianie się bakterii wieloopornych we florze przewodu pokarmowego