Evaluatie van de non-inferioriteit van cefoxitine versus imipenem/cilastatine bij de behandeling van urineweginfecties veroorzaakt door ESBL-producerende Escherichia coli (COLIFOX)

Grondgedachte:

Commensale enterobacteriaceae van het spijsverteringskanaal, meestal vertegenwoordigd door E.coli, kunnen een breed scala aan infecties veroorzaken, zoals urineweginfecties of ernstige bacteriëmie. Sinds enkele jaren hebben misbruik van antibiotica en kruisoverdracht in ziekenhuizen geleid tot de opkomst van Enterobacteriaceae die β-lactamasen met een uitgebreid spectrum (ESBL) produceren. De stijgende prevalentie van ESBL wordt geschat op 8,2% in zorgomgevingen en op 6,2% in de gemeenschap.

Carbapenems worden beschouwd als de referentiebehandeling voor ESBL-producerende E.coli (EESBL)-infecties. Ze blijven vaak de laatste effectieve behandeling op individueel niveau. Maar op grotere schaal draagt ​​het toenemende gebruik ervan bij aan het ontstaan ​​van resistentie die binnenkort een groot probleem voor de volksgezondheid zou kunnen worden.

Hoewel de prevalentie van ESBL laag blijft, is het aantal ESBL-epidemieën in Franse ziekenhuizen sinds 2004 enorm toegenomen. Dit zou een reden tot zorg kunnen worden, vooral omdat er momenteel maar heel weinig antibacteriële middelen in ontwikkeling zijn.

Infectiologen en microbiologen moeten dus alternatieven voor carbapenems overwegen om infecties veroorzaakt door EESBL te behandelen, wat is vastgelegd in de nieuwe aanbevelingen van de Franse Hoge Raad voor Volksgezondheid en de Infectious Disease Society of America.

Oudere en bekende moleculen die in vitro effectief zijn gebleken tegen EESBL kunnen een optie zijn. Vanwege een gebrek aan sluitende onderzoeken worden ze in deze gevallen echter nog steeds niet aanbevolen. Cefoxitine, een cefamycine-antibioticum, kan een goede alternatieve behandeling zijn voor EESBL-infecties en kan ertoe bijdragen het gebruik van carbapenems te sparen.

Originaliteit en innovatie:

Eerdere onderzoeken naar cefamycines hebben bemoedigende resultaten opgeleverd, maar het waren meestal cohortonderzoeken met retrospectieve gegevens of subsets van niet-gerandomiseerde onderzoeken. Er is dus een gerandomiseerde prospectieve non-inferioriteitsstudie nodig waarin ertapenem en cefoxitine worden vergeleken. Als de resultaten non-inferioriteit van cefoxitine versus ertapenem aantonen, zou onmiddellijke klinische toepassing moeten volgen en leiden tot nieuwe aanbevelingen, waar de infectiologen die dit project ondersteunen via hun klinische onderzoeksnetwerk lang naar uitkijken.

Projecthaalbaarheid:

Het tempo van opnames is berekend op basis van recente gegevens over cefoxitine, trimethoprim/sulfamethoxazol en ciprofloxacine gevoeligheid EESBL, 68% van EESBL is gevoelig voor céfoxitine en resistent tegen trimethoprim/sulfamethoxazol en ciprofloxacine. In 2011 isoleerden 16 Franse laboratoria, betrokken bij het EARSS-netwerk, 582 EESBL-stammen uit bloedkweken. In het universitair ziekenhuis van Nancy werden in 2012 205 EESBL-stammen geïsoleerd uit urinekweken. De uitdaging om 250 patiënten met ESBL E.coli-positieve urinecultuur op te nemen in 18 maanden en in ongeveer 20 deelnemende Franse centra, lijkt zeer haalbaar.

Recente gegevens toonden aan dat 68% van de EESBL gevoelig is voor céfoxitine en resistent is tegen trimethoprim/sulfamethoxazol en ciprofloxacine. In het universitair ziekenhuis van Nancy werden in 2012 205 EESBL-stammen geïsoleerd uit urinekweken. De uitdaging om 250 patiënten met ESBL E.coli-positieve urinecultuur op te nemen in 18 maanden en in ongeveer 20 deelnemende Franse centra, lijkt zeer haalbaar.

Verwachte voordelen voor patiënten en/of volksgezondheid Er worden onmiddellijke voordelen verwacht, op individueel niveau en op grotere schaal. Voor de patiënt vermindert het gebruik van smalspectrum-antibiotica, maar met een gelijkwaardige werkzaamheid, inderdaad het risico op het selecteren van bacteriën die nog sterker resistent zijn dan EESBL in het spijsverteringskanaal, zoals carbapenemase-producerende enterobacteriaceae (CPE). Een patiënt die met CPE is gekoloniseerd, loopt een hoog risico op het ontwikkelen van een CPE-infectie en de genezingspercentages zijn laag vanwege het kleine aantal antibiotica dat effectief blijft.

Op gemeenschapsniveau is de grootste uitdaging het behoud van carbapenems (een van de laatste families van antibiotica die nog effectief zijn bij de behandeling van ESBL-infecties) en de beperking van het gebruik ervan tot alleen de behandeling van ernstige infecties. Het toenemende gebruik van carbapenems zorgt voor een hoge selectiedruk op enterobacteriaceae, wat resulteert in een zorgwekkende stijging van de prevalentie van CPE. Bovendien veroorzaken de weinige overgebleven effectieve antimicrobiële middelen veel bijwerkingen. De beoordeling van de non-inferioriteit van oudere, bekende en actieve moleculen zoals cefoxitine is een onderzoeksgebied waar lang naar uitgekeken en bemoedigend is, vooral omdat de moleculen die momenteel in ontwikkeling zijn nog lang niet op de markt zijn.

Titel: Non-inferioriteitsstudie van cefoxitine versus imipenem als behandeling voor niet-ernstige urineweginfecties (uitgezonderd cystitis) veroorzaakt door breed spectrum bèta-lactamasen die E.Coli produceren die vatbaar zijn voor in-vitro cefoxitine

Primaire doelstelling: aantonen van de bacteriologische non-inferioriteit van cefoxitine versus imipenem als een behandeling voor niet-ernstige urineweginfecties (uitgezonderd cystitis) veroorzaakt door breedspectrum bèta-lactamasen die in-vitro E.Coli produceren die gevoelig zijn voor cefoxitine

Secundaire doelstellingen:

• om de klinische non-inferioriteit van cefoxitine versus imipenem aan te tonen als een behandeling voor niet-ernstige urineweginfecties (uitgezonderd cystitis) veroorzaakt door breedspectrum bèta-lactamasen die E.Coli produceren die vatbaar zijn voor in-vitro cefoxitine
• om de impact van cefoxitine en imipenem op de opkomst van multiresistente bacteriën in de spijsverteringsflora te evalueren