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Évaluation de la non-infériorité de la céfoxitine par rapport à l'imipénem/cilastatine dans le traitement des infections des voies urinaires causées par Escherichia Coli producteur de BLSE (COLIFOX)

10 août 2017 mis à jour par: Central Hospital, Nancy, France

Informations générales : Les infections causées par Escherichia coli producteur de β-lactamases à spectre étendu (BLSE) sont de plus en plus courantes en raison d'une mauvaise utilisation des antibiotiques et de la transmission croisée dans les établissements de santé. Celles-ci posent des problèmes majeurs en pratique clinique courante : les pénicillines et les céphalosporines ne peuvent pas être utilisées, et des résistances aux autres classes d'antibiotiques habituellement utilisées, comme les fluoroquinolones ou le cotrimoxazole, sont très fréquemment observées. La stratégie thérapeutique actuelle passe par l'utilisation d'un carbapénème, qui représente la dernière solution efficace sur le plan individuel. Cependant, leur utilisation croissante contribue, collectivement, au développement de résistances dues à la production de carbapénémases, qui deviendront un problème majeur de santé publique, avec une impasse thérapeutique potentielle. Ce constat est particulièrement inquiétant du fait du très petit nombre d'agents antibiotiques actuellement en développement.

Des infectiologues et des microbiologistes étudient ainsi des alternatives aux carbapénèmes dans la prise en charge des infections causées par les E. coli producteurs de BLSE. Une des pistes qui pourrait être développée est l'utilisation d'agents connus, déjà commercialisés, actifs in vitro sur les E. coli producteurs de BLSE, mais qui ne sont actuellement pas recommandés dans cette indication en pratique courante en raison du manque de études concluantes. La céfoxitine, un antibiotique appartenant au groupe des céphamycines, pourrait ainsi représenter une alternative particulièrement intéressante dans le traitement des infections causées par les E. coli producteurs de BLSE, et contribuer à limiter le recours aux carbapénèmes.

La mise en place d'une étude prospective, randomisée, de non-infériorité sur l'ertapénème et la céfoxitine est des plus intéressantes d'un point de vue méthodologique. Il permettra d'élaborer des recommandations, à haut niveau de preuve, très attendues sur le terrain.

Objectif principal : Évaluer la non-infériorité bactériologique de la céfoxitine versus l'imipénem dans le traitement des infections urinaires non sévères (autres que la cystite) causées par des E. coli producteurs de BLSE sensibles in vitro à la céfoxitine.

Objectifs secondaires :

  • Évaluer la non-infériorité clinique de la céfoxitine par rapport à l'imipénem dans le traitement des infections urinaires non sévères (autres que la cystite) causées par E. coli producteur de BLSE sensible in vitro à la céfoxitine.
  • Évaluer l'impact de la céfoxitine et de l'imipénem sur l'émergence de bactéries multirésistantes dans la flore intestinale.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Raisonnement:

Les entérobactéries commensales du tube digestif, principalement représentées par E. coli, peuvent provoquer un large éventail d'infections telles que des infections urinaires ou des bactériémies sévères. Depuis plusieurs années, le mésusage des antibiotiques et la transmission croisée en milieu hospitalier ont conduit à l'émergence d'entérobactéries productrices de β-lactamases à spectre étendu (BLSE). La prévalence croissante des BLSE est estimée à 8,2 % dans les établissements de santé et à 6,2 % dans la communauté.

Les carbapénèmes sont considérés comme le traitement de référence des infections à E. coli producteurs de BLSE (EESBL). Ils restent souvent le dernier traitement efficace au niveau individuel. Mais à plus grande échelle, leur utilisation croissante contribue à l'émergence de résistances qui pourraient bientôt devenir un enjeu majeur de santé publique.

Bien que la prévalence des BLSE reste faible, le taux d'épidémies de BLSE dans les hôpitaux français a fortement augmenté depuis 2004. Cela pourrait devenir une source de préoccupation, d'autant plus que très peu d'agents antibactériens sont actuellement en développement.

Les infectiologues et microbiologistes doivent donc envisager des alternatives aux carbapénèmes pour traiter les infections causées par l'EESBL, ce qui est stipulé dans les nouvelles recommandations du Haut Conseil de la Santé Publique et de l'Infectious Disease Society of America.

Des molécules plus anciennes et bien connues qui se sont avérées efficaces in vitro contre l'EESBL peuvent être une option. Cependant, faute d'études concluantes, ils ne sont toujours pas recommandés dans ces cas. La céfoxitine, un antibiotique de la famille des céphamycines, peut constituer une bonne alternative thérapeutique aux infections à EESBL et contribuer à épargner le recours aux carbapénèmes.

Originalité et innovation :

Des études antérieures sur les céphamycines ont montré des résultats encourageants, mais il s'agissait principalement d'essais de cohorte avec des données rétrospectives ou des sous-ensembles d'études non randomisées. Une étude prospective randomisée de non-infériorité comparant l'ertapénème et la céfoxitine est donc nécessaire. Si les résultats montrent la non-infériorité de la céfoxitine versus l'ertapénème, une application clinique immédiate devrait s'ensuivre et déboucher sur de nouvelles recommandations, très attendues par les infectiologues qui soutiennent ce projet via leur réseau de recherche clinique.

Faisabilité du projet :

Le rythme des inclusions a été calculé sur la base de données récentes sur la sensibilité des EESBL à la céfoxitine, au triméthoprime/sulfaméthoxazole et à la ciprofloxacine, 68% des EESBL sont sensibles à la céfoxitine et résistantes au triméthoprime/sulfaméthoxazole et à la ciprofloxacine. En 2011, 16 laboratoires français, impliqués dans le réseau EARSS, ont isolé 582 souches d'EESBL à partir d'hémocultures. Au CHU de Nancy, 205 souches d'EESBL ont été isolées à partir de cultures d'urine en 2012. Le défi d'inclure 250 patients porteurs d'une culture d'urine positive à E. coli BLSE, en 18 mois et dans une vingtaine de centres français participants, semble tout à fait réalisable.

Des données récentes ont montré que 68% des EESBL sont sensibles à la céfoxitine et résistantes au triméthoprime/sulfaméthoxazole et à la ciprofloxacine. Au CHU de Nancy, 205 souches d'EESBL ont été isolées à partir de cultures d'urine en 2012. Le défi d'inclure 250 patients porteurs d'une culture d'urine positive à E. coli BLSE, en 18 mois et dans une vingtaine de centres français participants, semble tout à fait réalisable.

Bénéfices attendus pour les patients et/ou la santé publique Des bénéfices immédiats sont attendus, au niveau individuel et à plus grande échelle. En effet pour le patient, l'utilisation d'antibiotiques à spectre étroit, mais d'efficacité équivalente, diminue le risque de sélectionner des bactéries encore plus résistantes que l'EESBL dans le tube digestif, comme les entérobactéries productrices de carbapénèmases (EPC). Un patient colonisé par l'EPC présente un risque élevé de développer une infection à l'EPC et les taux de guérison sont faibles en raison du petit nombre d'antibiotiques qui restent efficaces.

Au niveau communautaire, le principal enjeu est la préservation des carbapénèmes (l'une des dernières familles d'antibiotiques encore efficaces dans le traitement des infections BLSE), et la restriction de son usage au seul traitement des infections sévères. L'utilisation croissante des carbapénèmes génère une forte pression de sélection sur les entérobactéries qui se traduit par une augmentation inquiétante de la prévalence des EPC. De plus, les quelques antimicrobiens efficaces restants induisent des taux élevés d'effets secondaires. L'évaluation de la non-infériorité de molécules plus anciennes, bien connues et actives comme la céfoxitine est un axe de recherche très attendu et encourageant, d'autant que les molécules actuellement en développement sont loin d'être commercialisées.

Titre : Étude de non-infériorité de la céfoxitine versus l'imipénem dans le traitement des infections urinaires non graves (hors cystite) causées par des bêta-lactamases à spectre étendu produisant des E.Coli sensibles à la céfoxitine in vitro

Objectif principal : montrer la non-infériorité bactériologique de la céfoxitine versus l'imipénem dans le traitement des infections urinaires non sévères (hors cystite) causées par des bêta-lactamases à spectre étendu productrices d'E.Coli sensibles à la céfoxitine in-vitro

Objectifs secondaires :

  • montrer la non-infériorité clinique de la céfoxitine par rapport à l'imipénème dans le traitement des infections urinaires non sévères (hors cystite) causées par des bêta-lactamases à spectre étendu produisant des E.Coli sensibles à la céfoxitine in vitro
  • évaluer l'impact de la céfoxitine et de l'imipénem sur l'émergence de bactéries multirésistantes de la flore digestive

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

6

Phase

  • Phase 4

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • France
      • Nancy, France, 54511
        • Chru Nancy

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Âge ≥ 18 ans
  • Patient admis dans n'importe quel service médical ou chirurgical du centre participant
  • Infection urinaire documentée (autre que cystite), avec ou sans bactériémie, causée par des E. coli producteurs de BLSE sensibles in vitro à la céfoxitine (concentration minimale d'inhibition <= 8 mg/L et/ou diamètre ≥ 19 mm selon CA-SFM 2015) et résistantes aux fluoroquinolones et à l'association triméthoprime-sulfaméthoxazole. Une infection urinaire à E. Coli est définie selon SPILF 2014 Clarification par une leucocyturie ≥ 104/mL et limite cliniquement significative à 103 UFC/ml, pour les hommes ou les femmes.
  • Examen médical préalable à l'inscription
  • Consentement éclairé signé par le patient
  • Patient affilié à un régime français de Sécurité Sociale

Critère d'exclusion:

  • Infection grave (septicémie sévère, choc septique)
  • Femmes enceintes ou allaitantes
  • Insuffisance rénale chronique (clairance de la créatinine < 30 ml/min) et/ou dialyse
  • Hypersensibilité à l'imipénem/cilastatine, à la céfoxitine
  • Hypersensibilité à un autre antibiotique de la classe des céphalosporines
  • Hypersensibilité à un autre antibiotique de la classe des carbapénèmes
  • Hypersensibilité sévère (ex :réaction anaphylactique, ou réaction cutanée grave) à tous les autres antibiotiques de la famille des bêta-lactamines (ex : pénicillines, monobactame)
  • Traitement par ganciclovir et/ou acide valproïque
  • Infection sur la sonde urinaire
  • Antibiothérapie empirique incluant un aminoglycoside
  • Patient sous traitement antibiotique(s) pour une autre infection
  • Patient participant à une autre étude interventionnelle
  • Patient non observant selon l'avis de l'investigateur
  • Patient sous tutelle

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: céfoxitine
Céfoxitine 2 g administré par voie intraveineuse trois fois par jour. pendant 10 jours pour le traitement de la pyélonéphrite pendant 21 jours pour le traitement de la prostatite
Médicament: Céfoxitine
Comparateur actif: imipénème
Imimpenem 1 g administré par voie intraveineuse trois fois par jour. pendant 10 jours pour le traitement de la pyélonéphrite pendant 21 jours pour le traitement de la prostatite
Médicament: imipénème

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Délai
Culture d'urine de contrôle négative
Délai: 7 jours après la fin du traitement
7 jours après la fin du traitement

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
absence de fièvre
Délai: 3 jours après le début du traitement de l'étude
température inférieure à 38°C
3 jours après le début du traitement de l'étude
présence de bactéries multirésistantes dans un écouvillon rectal
Délai: 7 jours après la fin du traitement
7 jours après la fin du traitement
Mesure de résultat composite consistant en la résolution des signes cliniques observés lors du diagnostic
Délai: 7 jours après la fin du traitement
Absence de douleur lombaire et/ou absence de brûlure fictive et/ou absence de pollakiurie et/ou dysurie et/ou hématurie macroscopique et/ou douleur abdominale
7 jours après la fin du traitement

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Central Hospital, Nancy, France

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 mars 2016

Achèvement primaire (Anticipé)

1 décembre 2017

Achèvement de l'étude (Anticipé)

1 décembre 2017

Dates d'inscription aux études

Première soumission

4 juin 2015

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

15 juin 2015

Première publication (Estimation)

18 juin 2015

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

11 août 2017

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

10 août 2017

Dernière vérification

1 août 2017

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • PHRC N 2013/COLIFOX-MAY/SR

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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