Evaluering av ikke-inferioriteten til Cefoxitin versus Imipenem/Cilastatin ved behandling av urinveisinfeksjoner forårsaket av ESBL-produserende Escherichia Coli (COLIFOX)

Begrunnelse:

Kommensale enterobacteriaceae i fordøyelseskanalen, for det meste representert av E.coli, kan forårsake et bredt spekter av infeksjoner som urinveisinfeksjoner eller alvorlig bakteriemi. I flere år har misbruk av antibiotika og kryssoverføring på sykehus ført til fremveksten av Enterobacteriaceae som produserer utvidede spektrum β-laktamaser (ESBL). Den økende prevalensen av ESBL er anslått til 8,2 % i helsevesenet og til 6,2 % i samfunnet.

Karbapenemer regnes som referansebehandling for ESBL-produserende E.coli (EESBL) infeksjoner. De forblir ofte den siste effektive behandlingen på individnivå. Men i større skala bidrar den økende bruken til fremveksten av motstand som snart kan bli et stort folkehelseproblem.

Selv om forekomsten av ESBL fortsatt er lav, har frekvensen av ESBL-epidemier på franske sykehus økt enormt siden 2004. Dette kan være en årsak til bekymring, spesielt fordi svært få antibakterielle midler er under utvikling.

Så infeksjonsleger og mikrobiologer må vurdere alternativer til karbapenemer for å behandle infeksjoner forårsaket av EESBL, som er fastsatt i de nye anbefalingene fra det franske høyrådet for folkehelse og Infectious Disease Society of America.

Eldre og velkjente molekyler som har vist seg å være effektive in vitro mot EESBL kan være et alternativ. Men på grunn av mangel på avgjørende studier, er de fortsatt ikke anbefalt i disse tilfellene. Cefoxitin, et cephamycin-antibiotikum, kan være en god alternativ behandling for EESBL-infeksjoner og bidra til å skåne bruken av karbapenemer.

Originalitet og innovasjon:

Tidligere studier av cefamyciner har vist oppmuntrende resultater, men de var for det meste kohortforsøk med retrospektive data eller undergrupper av ikke-randomiserte studier. Så en randomisert prospektiv non-inferioritetsstudie som sammenligner ertapenem og cefoxitine er nødvendig. Hvis resultatene viser at cefoxitine ikke er mindreverdig sammenlignet med ertapenem, bør umiddelbar klinisk anvendelse følges og føre til nye anbefalinger, høyt etterlengtet av infeksjonslegene som støtter dette prosjektet via deres kliniske forskningsnettverk.

Prosjektgjennomførbarhet:

Inkluderingshastigheten er beregnet basert på nyere data om cefoxitine, trimetoprim/sulfametoxazol og ciprofloxacin sensitivitet EESBL, 68 % av EESBL er følsomme for cefoxitine og resistente mot trimetoprim/sulfametoksazol og ciprofloksacin. I 2011 isolerte 16 franske laboratorier, involvert i EARSS-nettverket, 582 EESBL-stammer fra blodkultur. På universitetssykehuset i Nancy ble 205 EESBL-stammer isolert fra urinkulturer i 2012. Utfordringen med å inkludere 250 pasienter med ESBL E.coli positiv urinkultur, i løpet av 18 måneder og i ca. 20 deltakende franske sentre, synes svært gjennomførbar.

Nyere data viste at 68 % av EESBL er følsomme for cefoxitine og resistente mot trimetoprim/sulfametoksazol og ciprofloksacin. På universitetssykehuset i Nancy ble 205 EESBL-stammer isolert fra urinkulturer i 2012. Utfordringen med å inkludere 250 pasienter med ESBL E.coli positiv urinkultur, i løpet av 18 måneder og i ca. 20 deltakende franske sentre, synes svært gjennomførbar.

Forventet nytte for pasienter og/eller folkehelse Det forventes umiddelbare fordeler på individnivå og i større skala. For pasienten reduserer bruken av smalspektrede antibiotika, men med tilsvarende effekt, risikoen for å velge enda mer resistente bakterier enn EESBL i fordøyelseskanalen, slik som karbapenemase-produserende enterobacteriaceae (CPE). En pasient kolonisert med CPE har høy risiko for å utvikle en CPE-infeksjon, og utvinningsgraden er lav på grunn av det lille antallet antibiotika som fortsatt er effektive.

På samfunnsnivå er hovedutfordringen bevaring av karbapenemer (en av de siste antibiotikafamiliene som fortsatt er effektive i behandlingen av ESBL-infeksjoner), og begrensning av bruken til kun å behandle alvorlige infeksjoner. Den økende bruken av karbapenemer genererer et høyt seleksjonspress på enterobacteriaceae som resulterer i en bekymringsfull økning av prevalensen av CPE. Dessuten induserer de få gjenværende effektive antimikrobielle stoffene høye forekomster av bivirkninger. Vurderingen av ikke-mindreverdigheten til eldre, kjente og aktive molekyler som cefoxitin er et svært etterlengtet og oppmuntrende forskningsområde, spesielt fordi molekylene som nå er under utvikling er langt fra å være på markedet.

Tittel: Non-inferioritetsstudie av cefoxitin versus imipenem som behandling for ikke-alvorlige urinveisinfeksjoner (unntatt blærebetennelse) forårsaket av beta-laktamaser med utvidet spektrum som produserer E. Coli som er mottakelig for cefoxitin in vitro

Primært mål: å vise den bakteriologiske non-inferioriteten til cefoxitin versus imipenem som behandling for ikke-alvorlige urinveisinfeksjoner (unntatt blærebetennelse) forårsaket av utvidet spektrum av beta-laktamaser som produserer E. Coli som er mottakelig for cefoxitin in vitro

Sekundære mål:

• å vise den kliniske non-inferioriteten til cefoxitin versus imipenem som en behandling for ikke-alvorlige urinveisinfeksjoner (unntatt blærebetennelse) forårsaket av utvidet spektrum av beta-laktamaser som produserer E. Coli som er mottakelig for cefoxitin in vitro
• å evaluere virkningen av cefoxitin og imipenem på fremveksten av multiresistente bakterier i fordøyelsesfloraen