Bewertung der Nicht-Unterlegenheit von Cefoxitin gegenüber Imipenem/Cilastatin bei der Behandlung von Harnwegsinfektionen, die durch ESBL-produzierende Escherichia Coli verursacht werden (COLIFOX)

Begründung:

Kommensale Enterobacteriaceae des Verdauungstraktes, meist vertreten durch E. coli, können eine Vielzahl von Infektionen wie Harnwegsinfektionen oder schwere Bakteriämien verursachen. Seit einigen Jahren führen der Missbrauch von Antibiotika und die Kreuzübertragung in Krankenhäusern zur Entstehung von Enterobacteriaceae, die Extended-Spectrum-β-Lactamasen (ESBL) produzieren. Die steigende Prävalenz von ESBL wird im Gesundheitswesen auf 8,2 % und in der Gemeinschaft auf 6,2 % geschätzt.

Carbapeneme gelten als Referenzbehandlung für Infektionen mit ESBL-produzierenden E. coli (EESBL). Sie bleiben oft die letzte wirksame Behandlung auf individueller Ebene. Aber in größerem Maßstab trägt ihre zunehmende Verwendung zur Entstehung von Resistenzen bei, die bald zu einem großen Problem der öffentlichen Gesundheit werden könnten.

Obwohl die Prävalenz von ESBL nach wie vor gering ist, hat die Rate von ESBL-Epidemien in französischen Krankenhäusern seit 2004 enorm zugenommen. Dies könnte Anlass zur Sorge geben, zumal sich derzeit nur sehr wenige antibakterielle Wirkstoffe in der Entwicklung befinden.

Daher müssen Infektiologen und Mikrobiologen Alternativen zu Carbapenemen zur Behandlung von Infektionen durch EESBL in Betracht ziehen, wie dies in den neuen Empfehlungen des französischen Hohen Rates für öffentliche Gesundheit und der Infectious Disease Society of America vorgeschrieben ist.

Ältere und bekannte Moleküle, die sich in vitro als wirksam gegen EESBL erwiesen haben, können eine Option sein. Aufgrund fehlender aussagekräftiger Studien werden sie in diesen Fällen jedoch immer noch nicht empfohlen. Cefoxitin, ein Cephamycin-Antibiotikum, könnte eine gute Alternative zur Behandlung von EESBL-Infektionen sein und dazu beitragen, den Einsatz von Carbapenemen einzusparen.

Originalität und Innovation:

Frühere Studien zu Cephamycinen haben ermutigende Ergebnisse gezeigt, aber es handelte sich hauptsächlich um Kohortenstudien mit retrospektiven Daten oder Untergruppen nicht randomisierter Studien. Daher ist eine randomisierte prospektive Nichtunterlegenheitsstudie zum Vergleich von Ertapenem und Cefoxitin erforderlich. Wenn die Ergebnisse zeigen, dass Cefoxitin gegenüber Ertapenem nicht unterlegen ist, sollte die sofortige klinische Anwendung erfolgen und zu neuen Empfehlungen führen, die von den Infektiologen, die dieses Projekt über ihr klinisches Forschungsnetzwerk unterstützen, mit Spannung erwartet werden.

Machbarkeit des Projekts:

Das Tempo der Einschlüsse wurde auf der Grundlage aktueller Daten zu Cefoxitin-, Trimethoprim/Sulfamethoxazol- und Ciprofloxacin-Sensitivitäts-EESBL berechnet, 68 % der EESBL sind empfindlich gegenüber Céfoxitin und resistent gegenüber Trimethoprim/Sulfamethoxazol und Ciprofloxacin. 2011 isolierten 16 französische Labors, die am EARSS-Netzwerk beteiligt sind, 582 EESBL-Stämme aus Blutkulturen. Im Universitätsklinikum Nancy wurden 2012 205 EESBL-Stämme aus Urinkulturen isoliert. Die Herausforderung, 250 Patienten mit ESBL-E.coli-positiver Urinkultur in 18 Monaten und in etwa 20 teilnehmenden französischen Zentren einzubeziehen, scheint sehr machbar.

Jüngste Daten zeigten, dass 68 % der EESBL anfällig für Céfoxitin und resistent gegen Trimethoprim/Sulfamethoxazol und Ciprofloxacin sind. Im Universitätsklinikum Nancy wurden 2012 205 EESBL-Stämme aus Urinkulturen isoliert. Die Herausforderung, 250 Patienten mit ESBL-E.coli-positiver Urinkultur in 18 Monaten und in etwa 20 teilnehmenden französischen Zentren einzubeziehen, scheint sehr machbar.

Erwarteter Nutzen für Patienten und/oder die öffentliche Gesundheit Es wird ein unmittelbarer Nutzen erwartet, sowohl auf individueller als auch auf breiterer Ebene. Tatsächlich verringert der Einsatz von Schmalspektrum-Antibiotika bei gleicher Wirksamkeit für den Patienten das Risiko, noch stärker resistente Bakterien als EESBL im Verdauungstrakt zu selektieren, wie z. B. Carbapenemase-produzierende Enterobacteriaceae (CPE). Ein Patient, der mit CPE kolonisiert ist, hat ein hohes Risiko, eine CPE-Infektion zu entwickeln, und die Heilungsraten sind aufgrund der geringen Anzahl von Antibiotika, die wirksam bleiben, gering.

Auf kommunaler Ebene besteht die größte Herausforderung in der Erhaltung von Carbapenemen (einer der letzten Antibiotikafamilien, die bei der Behandlung von ESBL-Infektionen noch wirksam sind) und der Beschränkung ihrer Verwendung auf die Behandlung von schweren Infektionen. Der zunehmende Einsatz von Carbapenemen erzeugt einen hohen Selektionsdruck auf Enterobacteriaceae, was zu einem besorgniserregenden Anstieg der Prävalenz von CPE führt. Darüber hinaus führen die wenigen verbleibenden wirksamen antimikrobiellen Mittel zu hohen Raten von Nebenwirkungen. Die Bewertung der Nichtunterlegenheit älterer, bekannter und aktiver Moleküle wie Cefoxitin ist ein mit Spannung erwartetes und ermutigendes Forschungsgebiet, insbesondere weil die derzeit in der Entwicklung befindlichen Moleküle noch lange nicht auf dem Markt sind.

Titel: Nichtunterlegenheitsstudie von Cefoxitin gegenüber Imipenem zur Behandlung von nicht schweren Harnwegsinfektionen (ausgenommen Zystitis), die durch Breitspektrum-Beta-Laktamasen verursacht werden, die E.Coli produzieren, die in-vitro gegenüber Cefoxitin empfindlich sind

Primäres Ziel: Aufzeigen der bakteriologischen Nicht-Unterlegenheit von Cefoxitin gegenüber Imipenem bei der Behandlung von nicht schweren Harnwegsinfektionen (ausgenommen Zystitis), die durch Breitspektrum-Beta-Laktamasen verursacht werden, die E.Coli produzieren, die in-vitro gegenüber Cefoxitin empfindlich sind

Sekundäre Ziele:

• um die klinische Nichtunterlegenheit von Cefoxitin gegenüber Imipenem bei der Behandlung von nicht schweren Harnwegsinfektionen (außer Zystitis) zu zeigen, die durch Beta-Laktamasen mit erweitertem Spektrum verursacht werden, die E.Coli produzieren, die in-vitro gegenüber Cefoxitin empfindlich sind
• um den Einfluss von Cefoxitin und Imipenem auf die Entstehung von multiresistenten Bakterien in der Verdauungsflora zu bewerten