Badanie fazy I oceniające wpływ pokarmu na farmakokinetykę AZD1775 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

W celu włączenia do badania pacjenci powinni spełniać następujące kryteria:

• Należy przeczytać i zrozumieć formularz świadomej zgody (ICF) oraz pisemną świadomą zgodę przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur badawczych.
• Histologicznie lub cytologicznie udokumentowany, miejscowo zaawansowany lub przerzutowy guz lity, z wyłączeniem chłoniaka, dla którego standardowe leczenie nie istnieje lub okazało się nieskuteczne lub nie do zniesienia.
• Wszelkie wcześniejsze naświetlania paliatywne musiały zostać zakończone co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia, a pacjenci musieli wyleczyć się z wszelkich ostrych działań niepożądanych przed rozpoczęciem badanego leczenia.
• Ocena stanu sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
• Wyjściowe wartości laboratoryjne w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania:
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500/μl.
• Hemoglobina ≥9 g/dl.
• Płytki krwi ≥100 000/μl.
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤3 x górna granica normy (GGN) lub ≤5 x GGN, jeśli znane są przerzuty do wątroby.
• Stężenie bilirubiny w surowicy w granicach normy (WNL) lub ≤1,5 ​​x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby; lub bilirubina całkowita ≤3,0 x GGN z bilirubiną bezpośrednią WNL u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta.
• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x GGN lub zmierzony klirens kreatyniny (CrCl) obliczony metodą Cockcrofta-Gaulta ≥45 ml/min (potwierdzenie klirensu kreatyniny jest wymagane tylko wtedy, gdy kreatynina wynosi >1,5 x GGN) CrCl (przesączanie kłębuszkowe) = (140 -wiek) x (waga/kg) x Fa (72 x stężenie kreatyniny w surowicy mg/dl)

gdzie F = 0,85 dla kobiet i F = 1 dla mężczyzn

• Pacjentki, które nie są w stanie zajść w ciążę i płodne kobiety w wieku rozrodczym, które zgodzą się na stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych podczas badania przesiewowego (lub wyrażenia zgody), w czasie trwania badania i przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia oraz które nie karmiących piersią i które przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania uzyskały ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu.
• Pacjenci płci męskiej powinni być chętni do stosowania antykoncepcji mechanicznej (tj. prezerwatyw) podczas trwania badania i przez 3 miesiące po przerwaniu leczenia w ramach badania
• Pacjenci płci żeńskiej lub męskiej w wieku ≥18 lat.
• Pacjent powinien być w stanie odpowiednio spożyć wysokotłuszczowy posiłek zgodnie z zaleceniami w leczeniu B.
• Chęć i zdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji.
• W celu włączenia do opcjonalnego elementu genetycznego badania dla wszystkich pacjentów:
• Zapewnienie świadomej zgody na badania genetyczne. Jeśli pacjent odmówi udziału w genetycznym komponencie badania, nie będzie żadnej kary ani utraty korzyści dla pacjenta. Pacjent nie zostanie wykluczony z innych aspektów badania opisanych w CSP, o ile spełnione zostaną wszystkie kryteria kwalifikacyjne.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci nie powinni brać udziału w badaniu, jeśli spełnione jest którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia:

• Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu AstraZeneca, jak i personelu ośrodka badawczego).
• Poprzednia rekrutacja lub randomizacja i otrzymane leczenie w ramach niniejszego badania. Pacjenci mogą jednak zostać poddani ponownemu badaniu przesiewowemu, jeśli przyczyna niepowodzenia badania przesiewowego już nie istnieje.
• Rozpoznana złośliwa choroba ośrodkowego układu nerwowego (OUN) inna niż neurologicznie stabilne, leczone przerzuty do mózgu – zdefiniowane jako przerzuty bez oznak progresji lub krwotoku przez co najmniej 2 tygodnie po leczeniu (w tym radioterapii mózgu). Należy odstawić wszelkie ogólnoustrojowe kortykosteroidy stosowane w leczeniu przerzutów do mózgu przez co najmniej 14 dni przed włączeniem.
• Stosowanie jakiegokolwiek leku przeciwnowotworowego ≤21 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed pierwszym podaniem AZD1775. W przypadku leków, których okres półtrwania 5 wynosi ≤21 dni, wymagany jest odstęp co najmniej 10 dni między zakończeniem wcześniejszego leczenia a podaniem leczenia AZD1775.
• Żadna inna terapia przeciwnowotworowa (chemioterapia, immunoterapia, hormonalna terapia przeciwnowotworowa, radioterapia [z wyjątkiem paliatywnej radioterapii miejscowej]), terapia biologiczna lub inny nowy lek nie jest dozwolona, ​​gdy pacjent otrzymuje badany lek. Pacjenci leczeni analogiem LHRH przez ponad 6 miesięcy mogą zostać włączeni do badania i mogą je kontynuować według uznania badacza.
• Pacjenci cierpiący na stany, które mogą niekorzystnie wpływać na motorykę przewodu pokarmowego i (lub) pasaż (na przykład biegunka, wymioty lub nudności, gastropareza, zespół jelita drażliwego i zespół złego wchłaniania) lub pacjenci po resekcji przewodu pokarmowego (np. częściowa lub całkowita gastrektomia) mogą zakłócać z wchłanianiem badanego leczenia.
• Duże zabiegi chirurgiczne ≤28 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania lub drobne zabiegi chirurgiczne ≤7 dni. Nie jest wymagany okres oczekiwania po umieszczeniu cewnika przez port lub innym centralnym dostępie żylnym.
• Toksyczność stopnia >1 z wcześniejszej terapii, zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), z wyłączeniem łysienia lub anoreksji.
• Pacjent ma niezdolność do połykania leków doustnych. Uwaga: Pacjent może nie mieć przezskórnej endoskopowej gastrostomii ani być całkowicie żywiony pozajelitowo.
• Pacjenci niepalący lub palący mało (nie więcej niż 5 papierosów dziennie) i którzy nie mogą powstrzymać się od palenia od 2 tygodni przed pierwszym podaniem AZD1775 do ostatniego pobrania próbki PK w okresie 2.
• Każde spożycie grejpfruta, soku grejpfrutowego, pomarańczy sewilskich, marmolady pomarańczowej sewilskiej lub innych produktów zawierających grejpfruta lub pomarańcze sewilskie w ciągu 7 dni od pierwszego podania AZD1775.
• Pacjent stosował leki na receptę lub bez recepty lub inne produkty, o których wiadomo, że są wrażliwe na substraty cytochromu P450 (CYP)3A4 lub substraty CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym lub są umiarkowanymi do silnych inhibitorami/induktorami CYP3A4, których nie można odstawić 2 tygodnie przed 1. dniem dawkowania i wstrzymano w trakcie badania do 2 tygodni po ostatnim podaniu AZD1775. Jednoczesne podawanie aprepitantu lub fosaprepitantu podczas tego badania jest zabronione
• W ciągu 1 tygodnia przed pierwszym podaniem AZD1775 u pacjenta dostosowano leki na receptę lub bez recepty lub inne produkty, o których wiadomo, że są słabymi inhibitorami i/lub induktorami CYP3A4.
• Preparaty ziołowe przyjmowane w ciągu 7 dni od rozpoczęcia badania. Jednak w przypadku ziela dziurawca pacjenci nie mogli przyjmować tego preparatu ziołowego 21 dni przed pierwszym podaniem AZD1775.
• Pacjenci, którzy przyjmowali jakiekolwiek inhibitory pompy protonowej (omeprazol, lanzoprazol, esomeprazol, pantoprazol itp.) w ciągu 7 dni od pierwszego podania AZD1775.
• Pacjenci uzależnieni od leków, które mogą niekorzystnie wpływać na motorykę lub pasaż przewodu pokarmowego (na przykład: difenoksylat, [loperamid], metoklopramid, cyzapryd, tegaserod, erytromycyna). Należy pamiętać, że podczas badania dozwolone jest stosowanie loperamidu w leczeniu biegunki. Dozwolone są narkotyki, które nie znajdują się na liście leków zabronionych.
• Pacjenci, którzy nie mogą odstawić leków zobojętniających sok żołądkowy przez 6 godzin lub antagonistów H2 (cymetydyna, ranitydyna, famotydyna, nizatydyna) przez 48 godzin.
• Pacjenci nie mogą pościć do 14 godzin.
• Pacjenci z cukrzycą typu 1.
• Jakakolwiek znana nadwrażliwość lub przeciwwskazanie do AZD1775 lub jego składników.
• Dowolna z następujących chorób serca obecnie lub w ciągu ostatnich 6 miesięcy, zgodnie z definicją New York Heart Association ≥ klasa 2.
• Niestabilna dusznica bolesna.
• Zastoinowa niewydolność serca.
• Ostry zawał mięśnia sercowego.
• Zaburzenia przewodzenia niekontrolowane za pomocą rozrusznika serca lub leków.
• Istotne komorowe lub nadkomorowe zaburzenia rytmu (pacjenci z przewlekłym migotaniem przedsionków z kontrolowaną częstością rytmu, przy braku innych nieprawidłowości serca, kwalifikują się).
• AZD1775 nie należy podawać pacjentom, u których w przeszłości występowały torsades de pointes, chyba że wszystkie czynniki ryzyka, które przyczyniły się do wystąpienia torsades, zostały skorygowane. AZD1775 nie był badany u pacjentów z komorowymi zaburzeniami rytmu lub niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego.
• Pacjenci z odstępem QT (konkretnie QTc obliczonym przy użyciu wzoru Fridericia [QTcF] >450 ms/mężczyznę i >470 ms/kobietę) uzyskanym na podstawie 3 elektrokardiogramów (EKG) w odstępie od 2 do 5 minut na początku badania lub z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Poważna, objawowa aktywna infekcja w momencie włączenia do badania lub inna poważna choroba współistniejąca, która mogłaby zaburzyć zdolność pacjenta do otrzymywania badanego leku.
• Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B, wirusem zapalenia wątroby typu C lub ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).
• Każde z poniższych kryteriów jest uważane za kryterium wykluczenia z opcjonalnej farmakogenetycznej części badania:
• Przeszczep szpiku kostnego w przeszłości.
• Produkt z krwi bez leukocytów w ciągu 120 dni od pobrania próbki genetycznej.