Phase-I-Studie zur Bewertung der Wirkung von Nahrungsmitteln auf die Pharmakokinetik von AZD1775 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

Für die Aufnahme in die Studie sollten Patienten die folgenden Kriterien erfüllen:

• Lesen und verstehen Sie das Einverständniserklärungsformular (ICF) und die schriftliche Einverständniserklärung vor allen Studienverfahren.
• Histologisch oder zytologisch dokumentierter, lokal fortgeschrittener oder metastasierter solider Tumor, ausgenommen Lymphome, für die es keine Standardtherapie gibt oder die sich als unwirksam oder unerträglich erwiesen hat.
• Jede vorherige palliative Bestrahlung muss mindestens 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen sein, und die Patienten müssen sich vor Beginn der Studienbehandlung von allen akuten Nebenwirkungen erholt haben.
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1.
• Baseline-Laborwerte innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung:
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/μl.
• Hämoglobin ≥9 g/dl.
• Blutplättchen ≥100.000/μl.
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 x obere Normgrenze (ULN) oder ≤ 5 x ULN bei bekannten Lebermetastasen.
• Serumbilirubin innerhalb normaler Grenzen (WNL) oder ≤ 1,5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen; oder Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN mit direktem Bilirubin WNL bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom.
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder gemessene Kreatinin-Clearance (CrCl), berechnet nach der Cockcroft-Gault-Methode ≥ 45 ml/min (Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur erforderlich, wenn Kreatinin > 1,5 x ULN ist) CrCl (glomeruläre Filtrationsrate) = (140 -Alter) x (Gewicht/kg) x Fa (72 x Serumkreatinin mg/dL)

wobei F = 0,85 für Frauen und F = 1 für Männer

• Weibliche Patienten, die nicht im gebärfähigen Alter sind, und fruchtbare Frauen im gebärfähigen Alter, die sich bereit erklären, angemessene Verhütungsmaßnahmen anzuwenden, die während des Screenings (oder Zustimmung) für die Dauer der Studie und für 1 Monat nach Beendigung der Behandlung durchgeführt werden, und die dies nicht tun stillen und die vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.
• Männliche Patienten sollten bereit sein, für die Dauer der Studie und für 3 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung Barriereverhütungsmittel (dh Kondome) zu verwenden
• Weibliche oder männliche Patienten ≥18 Jahre.
• Der Patient sollte in der Lage sein, eine fettreiche Mahlzeit, wie in Behandlung B verschrieben, angemessen zu sich zu nehmen.
• Bereitschaft und Fähigkeit, die Studie und die Nachsorgeverfahren einzuhalten.
• Zur Aufnahme in die optionale genetische Komponente der Studie für alle Patienten:
• Bereitstellung einer informierten Einwilligung für genetische Forschung. Wenn ein Patient die Teilnahme an der genetischen Komponente der Studie ablehnt, entstehen dem Patienten keine Strafen oder Vorteilsverluste. Der Patient wird nicht von anderen Aspekten der im CSP beschriebenen Studie ausgeschlossen, solange alle Zulassungskriterien erfüllt sind.

Ausschlusskriterien:

Patienten sollten nicht an der Studie teilnehmen, wenn eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllt ist:

• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für das Personal von AstraZeneca als auch für das Personal des Studienzentrums).
• Vorherige Einschreibung oder Randomisierung und erhaltene Studienbehandlung in der vorliegenden Studie. Patienten können jedoch erneut untersucht werden, wenn die Ursache für den Bildschirmausfall nicht mehr besteht.
• Bekannte maligne Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS), außer neurologisch stabilen, behandelten Hirnmetastasen – definiert als Metastasen ohne Anzeichen einer Progression oder Blutung für mindestens 2 Wochen nach der Behandlung (einschließlich Strahlentherapie des Gehirns). Muss mindestens 14 Tage vor der Einschreibung von systemischen Kortikosteroiden zur Behandlung von Hirnmetastasen abgesetzt werden.
• Verwendung eines Arzneimittels zur Krebsbehandlung ≤ 21 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Verabreichung von AZD1775. Bei Arzneimitteln, deren 5. Halbwertszeit ≤ 21 Tage beträgt, sind mindestens 10 Tage zwischen Beendigung der vorherigen Behandlung und Verabreichung der AZD1775-Behandlung erforderlich.
• Keine andere Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, hormonelle Krebstherapie, Strahlentherapie [mit Ausnahme der palliativen lokalen Strahlentherapie]), biologische Therapie oder andere neuartige Wirkstoffe dürfen zugelassen werden, während der Patient die Studienbehandlung erhält. Patienten, die länger als 6 Monate mit LHRH-Analoga behandelt werden, dürfen in die Studie aufgenommen und nach Ermessen des Prüfarztes fortgesetzt werden.
• Patienten, die an Zuständen leiden, die wahrscheinlich die gastrointestinale Motilität und/oder den gastrointestinalen Transit beeinträchtigen (z. B. Durchfall, Erbrechen oder Übelkeit, Gastroparese, Reizdarmsyndrom und Malabsorption) oder Patienten mit gastrointestinaler Resektion (z. B. partielle oder vollständige Gastrektomie), die wahrscheinlich stören mit Aufnahme des Studienmedikaments.
• Größere chirurgische Eingriffe ≤ 28 Tage vor Beginn der Studienbehandlung oder kleinere chirurgische Eingriffe ≤ 7 Tage. Nach der Platzierung eines Port-a-cath oder einer anderen zentralvenösen Zugangsanlage ist keine Wartezeit erforderlich.
• Toxizitäten > 1. Grades aufgrund einer vorherigen Therapie gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), ausgenommen Alopezie oder Anorexie.
• Der Patient kann orale Medikamente nicht schlucken. Hinweis: Der Patient hat möglicherweise keine perkutane endoskopische Gastrostomiesonde oder erhält keine vollständige parenterale Ernährung.
• Patienten, die keine Nichtraucher oder leichte Raucher sind (nicht mehr als 5 Zigaretten pro Tag) und die ab 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von AZD1775 bis nach der letzten PK-Probenentnahme in Periode 2 nicht auf das Rauchen verzichten können.
• Jede Einnahme von Grapefruit, Grapefruitsaft, Sevilla-Orangen, Sevilla-Orangenmarmelade oder anderen Produkten, die Grapefruit oder Sevilla-Orangen enthalten, innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Verabreichung von AZD1775.
• Der Patient hat verschreibungspflichtige oder nicht verschreibungspflichtige Medikamente oder andere Produkte erhalten, von denen bekannt ist, dass sie gegenüber Cytochrom P450 (CYP)3A4-Substraten oder CYP3A4-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite empfindlich sind oder mäßige bis starke Inhibitoren/Induktoren von CYP3A4 sind, die nicht 2 Wochen lang abgesetzt werden können vor Tag 1 der Dosierung verabreicht und während der gesamten Studie bis 2 Wochen nach der letzten Verabreichung von AZD1775 ausgesetzt. Die gleichzeitige Verabreichung von Aprepitant oder Fosaprepitant während dieser Studie ist verboten
• Der Patient hat innerhalb von 1 Woche vor der ersten Verabreichung von AZD1775 Anpassungen an verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten oder anderen Produkten vorgenommen, von denen bekannt ist, dass sie schwache Inhibitoren und/oder Induktoren von CYP3A4 sind.
• Kräuterpräparate, die innerhalb von 7 Tagen nach Studieneintritt eingenommen wurden. Im Fall von Johanniskraut dürfen die Patienten dieses pflanzliche Präparat jedoch nicht 21 Tage vor der ersten Verabreichung von AZD1775 eingenommen haben.
• Patienten, die innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Verabreichung von AZD1775 Protonenpumpenhemmer (Omeprazol, Lansoprazol, Esomeprazol, Pantoprazol usw.) eingenommen haben.
• Patienten, die von einem Medikament abhängig sind, das die Magen-Darm-Motilität oder den Transit beeinträchtigen könnte (z. B.: Diphenoxylat, [Loperamid], Metoclopramid, Cisaprid, Tegaserod, Erythromycin). Beachten Sie, dass die Verwendung von Loperamid während der Studie zur Behandlung von Durchfall erlaubt ist. Betäubungsmittel, die nicht auf der Liste der verbotenen Medikamente stehen, sind erlaubt.
• Patienten, die Antazida nicht für 6 Stunden oder H2-Antagonisten (Cimetidin, Ranitidin, Famotidin, Nizatidin) für 48 Stunden zurückhalten können.
• Patienten, die bis zu 14 Stunden nicht fasten können.
• Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1.
• Jede bekannte Überempfindlichkeit oder Kontraindikation gegenüber AZD1775 oder seinen Bestandteilen.
• Eine der folgenden Herzerkrankungen, derzeit oder innerhalb der letzten 6 Monate gemäß Definition der New York Heart Association ≥ Klasse 2.
• Instabile Angina pectoris.
• Herzinsuffizienz.
• Akuter Myokardinfarkt.
• Überleitungsanomalie, die nicht mit Schrittmachern oder Medikamenten kontrolliert wird.
• Signifikante ventrikuläre oder supraventrikuläre Arrhythmien (Patienten mit chronischem frequenzgesteuertem Vorhofflimmern ohne andere kardiale Anomalien sind geeignet).
• AZD1775 sollte nicht an Patienten verabreicht werden, die Torsades de pointes in der Vorgeschichte hatten, es sei denn, alle Risikofaktoren, die zu Torsades beigetragen haben, wurden korrigiert. AZD1775 wurde bei Patienten mit ventrikulären Arrhythmien oder kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt nicht untersucht.
• Patienten mit einem QT-Intervall (insbesondere QTc, berechnet nach der Fridericia-Formel [QTcF] > 450 ms/Mann und > 470 ms/Frau), das aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) im Abstand von 2 bis 5 Minuten bei Studieneintritt erhalten wurde, oder einem angeborenen langen QT-Syndrom.
• Schwangere oder stillende Patientinnen.
• Schwerwiegende, symptomatische aktive Infektion zum Zeitpunkt des Studieneintritts oder eine andere schwerwiegende zugrunde liegende Erkrankung, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, die Studienbehandlung zu erhalten.
• Aktive Infektion mit Hepatitis B, Hepatitis C oder Human Immunodeficiency Virus (HIV).
• Als Ausschlusskriterium für den fakultativen pharmakogenetischen Teil der Studie gilt:
• Vorherige Knochenmarktransplantation.
• Nicht leukozytenabgereichertes Blutprodukt innerhalb von 120 Tagen nach Entnahme der genetischen Probe.