Studio di fase I per valutare l'effetto del cibo sulla farmacocinetica dell'AZD1775 in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

Per l'inclusione nello studio i pazienti devono soddisfare i seguenti criteri:

• Leggere e comprendere il modulo di consenso informato (ICF) e dare il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura di studio.
• Tumore solido istologicamente o citologicamente documentato, localmente avanzato o metastatico, escluso il linfoma, per il quale la terapia standard non esiste o si è dimostrata inefficace o intollerabile.
• Eventuali radiazioni palliative precedenti devono essere state completate almeno 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto avverso acuto prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Punteggio PS (Performance Status) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1.
• Valori di laboratorio al basale entro 7 giorni dall'inizio del trattamento in studio:
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/μL.
• Emoglobina ≥9 g/dL.
• Piastrine ≥100.000/μL.
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤3 x limite superiore della norma (ULN) o ≤5 x ULN se metastasi epatiche note.
• Bilirubina sierica entro limiti normali (WNL) o ≤1,5 ​​x ULN in pazienti con metastasi epatiche; o bilirubina totale ≤3,0 x ULN con bilirubina diretta WNL in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata.
• Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN, o clearance della creatinina misurata (CrCl) calcolata con il metodo Cockcroft-Gault ≥45 mL/min (la conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è >1,5 x ULN) CrCl (velocità di filtrazione glomerulare) = (140 -età) x (peso/kg) x Fa (72 x creatinina sierica mg/dL)

dove F = 0,85 per le femmine e F = 1 per i maschi

• Pazienti non in età fertile e donne fertili in età fertile che accettano di utilizzare misure contraccettive adeguate durante lo screening (o il consenso), per la durata dello studio e per 1 mese dopo l'interruzione del trattamento e che non lo sono allattamento al seno e che hanno un test di gravidanza su siero o urina negativo prima dell'inizio del trattamento in studio.
• I pazienti di sesso maschile devono essere disposti a utilizzare contraccettivi di barriera (vale a dire preservativi) per la durata dello studio e per 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio
• Pazienti di sesso femminile o maschile ≥18 anni.
• Il paziente deve essere in grado di consumare adeguatamente un pasto ricco di grassi come prescritto nel Trattamento B.
• Disponibilità e capacità di rispettare lo studio e le procedure di follow-up.
• Per l'inclusione nella componente genetica facoltativa dello studio per tutti i pazienti:
• Fornitura del consenso informato per la ricerca genetica. Se un paziente rifiuta di partecipare alla componente genetica dello studio, non ci sarà alcuna sanzione o perdita di beneficio per il paziente. Il paziente non sarà escluso da altri aspetti dello studio descritti nel CSP, purché siano soddisfatti tutti i criteri di ammissibilità.

Criteri di esclusione:

I pazienti non devono entrare nello studio se uno dei seguenti criteri di esclusione è soddisfatto:

• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (vale sia per il personale di AstraZeneca che per il personale del centro studi).
• Precedente arruolamento o randomizzazione e trattamento di studio ricevuto nel presente studio. I pazienti possono, tuttavia, essere nuovamente sottoposti a screening se il motivo del fallimento dello screening non esiste più.
• Malattia maligna nota del sistema nervoso centrale (SNC) diversa dalle metastasi cerebrali trattate e neurologicamente stabili - definita come metastasi senza evidenza di progressione o emorragia per almeno 2 settimane dopo il trattamento (compresa la radioterapia cerebrale). Deve essere sospeso qualsiasi corticosteroide sistemico per il trattamento delle metastasi cerebrali per almeno 14 giorni prima dell'arruolamento.
• Uso di qualsiasi farmaco per il trattamento antitumorale ≤21 giorni o 5 emivite (qualunque sia più breve) prima della prima somministrazione di AZD1775. Per i farmaci per i quali 5 emivite sono ≤21 giorni, è richiesto un minimo di 10 giorni tra la cessazione del trattamento precedente e la somministrazione del trattamento con AZD1775.
• Nessun'altra terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia ormonale antitumorale, radioterapia [ad eccezione della radioterapia locale palliativa]), terapia biologica o altro nuovo agente deve essere consentita mentre il paziente sta ricevendo il trattamento in studio. I pazienti in trattamento con analoghi dell'LHRH per più di 6 mesi possono entrare nello studio e possono continuare a discrezione dello sperimentatore.
• Pazienti affetti da condizioni che possono influire negativamente sulla motilità e/o sul transito gastrointestinale (ad esempio, diarrea, vomito o nausea, gastroparesi, sindrome dell'intestino irritabile e malassorbimento) o pazienti con resezione gastrointestinale (ad esempio, gastrectomia parziale o totale) che possono interferire con assorbimento del trattamento in studio.
• Procedure chirurgiche maggiori ≤28 giorni dall'inizio del trattamento in studio o procedure chirurgiche minori ≤7 giorni. Nessun periodo di attesa richiesto dopo il posizionamento del port-a-cath o di altri accessi venosi centrali.
• Tossicità di grado >1 dalla terapia precedente, secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), escluse alopecia o anoressia.
• Il paziente ha l'incapacità di deglutire i farmaci per via orale. Nota: il paziente potrebbe non avere un tubo gastrostomico endoscopico percutaneo o ricevere nutrizione parenterale totale.
• Pazienti che non sono non fumatori o fumatori leggeri (non più di 5 sigarette al giorno) e che non possono astenersi dal fumare da 2 settimane prima della prima somministrazione di AZD1775 fino a dopo l'ultimo prelievo di campioni farmacocinetici nel Periodo 2.
• Qualsiasi assunzione di pompelmo, succo di pompelmo, arance di Siviglia, marmellata di arance di Siviglia o altri prodotti contenenti pompelmo o arance di Siviglia entro 7 giorni dalla prima somministrazione di AZD1775.
• Il paziente ha assunto farmaci con o senza prescrizione medica o altri prodotti noti per essere sensibili ai substrati del citocromo P450 (CYP)3A4 o ai substrati del CYP3A4 con un indice terapeutico ristretto, o per essere inibitori/induttori da moderati a forti del CYP3A4 che non possono essere interrotti 2 settimane prima del giorno 1 della somministrazione e sospeso durante lo studio fino a 2 settimane dopo l'ultima somministrazione di AZD1775. La co-somministrazione di aprepitant o fosaprepitant durante questo studio è vietata
• Il paziente ha avuto aggiustamenti a farmaci con o senza prescrizione o altri prodotti noti per essere deboli inibitori e/o induttori del CYP3A4 entro 1 settimana prima della prima somministrazione di AZD1775.
• Preparazioni a base di erbe prese entro 7 giorni dall'ingresso nello studio. Tuttavia, nel caso dell'erba di San Giovanni, i pazienti non possono aver assunto questa preparazione erboristica 21 giorni prima della prima somministrazione di AZD1775.
• Pazienti che hanno assunto inibitori della pompa protonica (omeprazolo, lansoprazolo, esomeprazolo, pantoprazolo, ecc.) entro 7 giorni dalla prima somministrazione di AZD1775.
• Pazienti che dipendono da un farmaco che potrebbe influire negativamente sulla motilità o sul transito gastrointestinale (ad esempio: difenossilato, [loperamide], metoclopramide, cisapride, tegaserod, eritromicina). Si noti che l'uso di loperamide è consentito durante lo studio per il trattamento della diarrea Sono consentiti narcotici che non sono nell'elenco dei farmaci proibiti.
• Pazienti che non possono sospendere gli antiacidi per 6 ore o gli H2-antagonisti (cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina) per 48 ore.
• Pazienti incapaci di digiunare fino a 14 ore.
• Pazienti con diabete mellito di tipo 1.
• Qualsiasi nota ipersensibilità o controindicazione all'AZD1775 o ai suoi componenti.
• Qualsiasi delle seguenti malattie cardiache attualmente o negli ultimi 6 mesi come definito dalla New York Heart Association ≥ Classe 2.
• Angina pectoris instabile.
• Insufficienza cardiaca congestizia.
• Infarto miocardico acuto.
• Anomalia della conduzione non controllata con pacemaker o farmaci.
• Aritmie ventricolari o sopraventricolari significative (sono ammissibili i pazienti con fibrillazione atriale a frequenza controllata cronica in assenza di altre anomalie cardiache).
• AZD1775 non deve essere somministrato a pazienti con anamnesi di Torsione di punta a meno che non siano stati corretti tutti i fattori di rischio che hanno contribuito alla Torsione di punta. AZD1775 non è stato studiato in pazienti con aritmie ventricolari o infarto miocardico recente.
• Pazienti con intervallo QT (in particolare QTc calcolato utilizzando la formula di Fridericia [QTcF] >450 ms/maschio e >470 ms/femmina) ottenuto da 3 elettrocardiogrammi (ECG) a distanza di 2-5 minuti all'ingresso nello studio o sindrome congenita del QT lungo.
• Pazienti donne in gravidanza o in allattamento.
• Infezione attiva grave e sintomatica al momento dell'ingresso nello studio o un'altra grave condizione medica di base che comprometterebbe la capacità del paziente di ricevere il trattamento dello studio.
• Infezione attiva da epatite B, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Uno qualsiasi dei seguenti è considerato un criterio di esclusione dalla parte farmacogenetica facoltativa dello studio:
• Pregresso trapianto di midollo osseo.
• Prodotto ematico non leucocitario impoverito entro 120 giorni dalla raccolta del campione genetico.