Estudo de Fase I para avaliar o efeito dos alimentos na farmacocinética do AZD1775 em pacientes com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

Para inclusão no estudo, os pacientes devem preencher os seguintes critérios:

• Leia e entenda o formulário de consentimento informado (TCLE) e dê o consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento do estudo.
• Tumor sólido localmente avançado ou metastático documentado histológica ou citologicamente, excluindo linfoma, para o qual não existe terapia padrão ou se mostrou ineficaz ou intolerável.
• Qualquer radiação paliativa anterior deve ter sido concluída pelo menos 7 dias antes do início do tratamento do estudo e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos adversos agudos antes do início do tratamento do estudo.
• Pontuação de status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.
• Valores laboratoriais basais dentro de 7 dias do início do tratamento do estudo:
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/μL.
• Hemoglobina ≥9 g/dL.
• Plaquetas ≥100.000/μL.
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤3 x limite superior do normal (LSN) ou ≤5 x LSN se metástases hepáticas conhecidas.
• Bilirrubina sérica dentro dos limites normais (WNL) ou ≤1,5 ​​x LSN em pacientes com metástases hepáticas; ou bilirrubina total ≤3,0 x LSN com bilirrubina direta WNL em pacientes com síndrome de Gilbert bem documentada.
• Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN, ou depuração de creatinina medida (CrCl) calculada pelo método Cockcroft-Gault ≥45 mL/min (a confirmação da depuração de creatinina só é necessária quando a creatinina é >1,5 x LSN) CrCl (taxa de filtração glomerular) = (140 -idade) x (peso/kg) x Fa (72 x creatinina sérica mg/dL)

onde F = 0,85 para mulheres e F = 1 para homens

• Pacientes do sexo feminino que não têm potencial para engravidar e mulheres férteis com potencial para engravidar que concordam em usar medidas contraceptivas adequadas durante a triagem (ou consentimento), durante o estudo e por 1 mês após o término do tratamento e que não são amamentação, e que tenham um teste de gravidez de soro ou urina negativo antes do início do tratamento do estudo.
• Os pacientes do sexo masculino devem estar dispostos a usar contracepção de barreira (ou seja, preservativos) durante o estudo e por 3 meses após a descontinuação do tratamento do estudo
• Pacientes do sexo feminino ou masculino ≥18 anos.
• O paciente deve ser capaz de consumir adequadamente uma refeição rica em gordura conforme prescrito no Tratamento B.
• Vontade e capacidade de cumprir o estudo e os procedimentos de acompanhamento.
• Para inclusão no componente genético opcional do estudo para todos os pacientes:
• Fornecimento de consentimento informado para pesquisa genética. Se um paciente se recusar a participar do componente genético do estudo, não haverá penalidade ou perda de benefício para o paciente. O paciente não será excluído de outros aspectos do estudo descritos no CSP, desde que todos os critérios de elegibilidade sejam atendidos.

Critério de exclusão:

Os pacientes não devem entrar no estudo se algum dos seguintes critérios de exclusão for preenchido:

• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto ao pessoal da AstraZeneca quanto ao pessoal do centro de estudos).
• Inscrição ou randomização anterior e tratamento de estudo recebido no presente estudo. Os pacientes podem, no entanto, ser rastreados novamente se o motivo da falha na triagem não existir mais.
• Doença maligna conhecida do sistema nervoso central (SNC) exceto metástases cerebrais tratadas neurologicamente estáveis ​​- definidas como metástases sem evidência de progressão ou hemorragia por pelo menos 2 semanas após o tratamento (incluindo radioterapia cerebral). Deve estar sem corticosteróides sistêmicos para o tratamento de metástases cerebrais por pelo menos 14 dias antes da inscrição.
• Uso de qualquer medicamento para tratamento anticancerígeno ≤ 21 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) antes da primeira administração de AZD1775. Para medicamentos para os quais 5 meias-vidas são ≤21 dias, é necessário um mínimo de 10 dias entre o término do tratamento anterior e a administração do tratamento com AZD1775.
• Nenhuma outra terapia anticancerígena (quimioterapia, imunoterapia, terapia hormonal anti-câncer, radioterapia [exceto para radioterapia local paliativa]), terapia biológica ou outro novo agente deve ser permitida enquanto o paciente estiver recebendo o tratamento do estudo. Os pacientes em tratamento com análogo de LHRH por mais de 6 meses podem entrar no estudo e podem continuar a critério do investigador.
• Pacientes que sofrem de condições que provavelmente afetam adversamente a motilidade gastrointestinal e/ou o trânsito (por exemplo, diarreia, vômito ou náusea, gastroparesia, síndrome do intestino irritável e má absorção) ou pacientes com ressecção gastrointestinal (por exemplo, gastrectomia parcial ou total) com probabilidade de interferir com a absorção do tratamento do estudo.
• Procedimentos cirúrgicos maiores ≤28 dias após o início do tratamento do estudo, ou procedimentos cirúrgicos menores ≤7 dias. Nenhum período de espera é necessário após a colocação de port-a-cath ou outra colocação de acesso venoso central.
• Toxicidades de grau > 1 de terapia anterior, de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE), excluindo alopecia ou anorexia.
• O paciente tem uma incapacidade de engolir medicamentos orais. Nota: O paciente pode não ter um tubo de gastrostomia endoscópica percutânea ou receber nutrição parenteral total.
• Pacientes que não são fumantes ou fumantes leves (não mais de 5 cigarros por dia) e que não podem se abster de fumar 2 semanas antes da primeira administração de AZD1775 até depois da última coleta de amostra PK no Período 2.
• Qualquer ingestão de toranja, sumo de toranja, laranjas Sevilha, marmelada de laranja Sevilha ou outros produtos que contenham toranja ou laranjas Sevilha no prazo de 7 dias após a primeira administração de AZD1775.
• O paciente teve medicamentos prescritos ou não prescritos ou outros produtos conhecidos por serem sensíveis aos substratos do citocromo P450 (CYP)3A4 ou substratos do CYP3A4 com um índice terapêutico estreito, ou serem inibidores/indutores moderados a fortes do CYP3A4 que não podem ser descontinuados 2 semanas antes do Dia 1 de dosagem e retido ao longo do estudo até 2 semanas após a última administração de AZD1775. A coadministração de aprepitanto ou fosaprepitanto durante este estudo é proibida
• O paciente teve ajustes nos medicamentos prescritos ou não prescritos ou outros produtos conhecidos por serem inibidores fracos e/ou indutores do CYP3A4 dentro de 1 semana antes da primeira administração de AZD1775.
• Preparações à base de ervas tomadas até 7 dias após a entrada no estudo. No entanto, no caso da erva de São João, os pacientes não podem ter tomado esta preparação à base de plantas 21 dias antes da primeira administração de AZD1775.
• Pacientes que tomaram inibidores da bomba de prótons (omeprazol, lansoprazol, esomeprazol, pantoprazol, etc.) dentro de 7 dias após a primeira administração de AZD1775.
• Pacientes dependentes de medicamentos que possam afetar adversamente a motilidade ou o trânsito gastrointestinal (por exemplo: difenoxilato, [loperamida], metoclopramida, cisaprida, tegaserode, eritromicina). Observe que o uso de loperamida é permitido durante o estudo para tratamento de diarreia. Narcóticos que não estão na lista de medicamentos proibidos são permitidos.
• Pacientes que não podem suspender antiácidos por 6 horas ou antagonistas H2 (cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina) por 48 horas.
• Pacientes incapazes de jejuar por até 14 horas.
• Pacientes com diabetes melito tipo 1.
• Qualquer hipersensibilidade conhecida ou contra-indicação ao AZD1775 ou aos seus componentes.
• Qualquer uma das seguintes doenças cardíacas atualmente ou nos últimos 6 meses, conforme definido pela New York Heart Association ≥ Classe 2.
• Angina de peito instável.
• Insuficiência cardíaca congestiva.
• Infarto agudo do miocárdio.
• Anormalidade de condução não controlada com marca-passo ou medicação.
• Arritmias ventriculares ou supraventriculares significativas (pacientes com fibrilação atrial crônica controlada na ausência de outras anormalidades cardíacas são elegíveis).
• AZD1775 não deve ser administrado a pacientes com histórico de Torsades de pointes, a menos que todos os fatores de risco que contribuíram para Torsades tenham sido corrigidos. O AZD1775 não foi estudado em pacientes com arritmias ventriculares ou infarto do miocárdio recente.
• Pacientes com intervalo QT (especificamente QTc calculado usando a fórmula de Fridericia [QTcF] >450 ms/homem e >470 ms/mulher) obtido de 3 eletrocardiogramas (ECGs) com 2 a 5 minutos de intervalo na entrada do estudo ou síndrome do QT longo congênito.
• Pacientes do sexo feminino grávidas ou lactantes.
• Infecção ativa sintomática grave no momento da entrada no estudo ou outra condição médica subjacente grave que prejudique a capacidade do paciente de receber o tratamento do estudo.
• Infecção ativa com hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Qualquer um dos itens a seguir é considerado um critério de exclusão da parte farmacogenética opcional do estudo:
• Transplante de medula óssea anterior.
• Produto sanguíneo sem depleção leucocitária até 120 dias após a coleta da amostra genética.