评估食物对晚期实体瘤患者 AZD1775 药代动力学影响的 I 期研究

纳入标准：

纳入研究的患者应满足以下标准：

• 阅读并理解知情同意书 (ICF) 并在任何研究程序之前获得书面知情同意书。
• 组织学或细胞学证明的局部晚期或转移性实体瘤，不包括淋巴瘤，标准疗法不存在或已证明无效或无法耐受。
• 任何先前的姑息性放疗必须在研究治疗开始前至少 7 天完成，并且患者必须在研究治疗开始前从任何急性不良反应中恢复过来。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 评分为 0 至 1。
• 研究治疗开始后 7 天内的基线实验室值：
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1500/μL。
• 血红蛋白≥9 克/分升。
• 血小板≥100,000/μL。
• 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 3 x 正常值上限 (ULN) 或 ≤ 5 x ULN（如果已知肝转移）。
• 肝转移患者的血清胆红素在正常范围内 (WNL) 或≤1.5 x ULN；或总胆红素≤3.0 x ULN 与直接胆红素 WNL 在有充分记录的吉尔伯特综合征患者中。
• 血清肌酐≤1.5 x ULN，或通过 Cockcroft-Gault 方法计算的测量肌酐清除率 (CrCl) ≥45 mL/min（仅当肌酐 >1.5 x ULN 时才需要确认肌酐清除率） CrCl（肾小球滤过率）= (140 -年龄) x (体重/kg) x Fa (72 x 血清肌酐 mg/dL)

其中女性 F = 0.85，男性 F = 1

• 同意在筛选（或知情同意）期间、研究期间和治疗停止后 1 个月内使用充分避孕措施的不具有生育潜力的女性患者和具有生育潜力的生育女性母乳喂养，以及在研究治疗开始前血清或尿液妊娠试验呈阴性的患者。
• 男性患者应愿意在研究期间和研究治疗停止后的 3 个月内使用屏障避孕措施（即避孕套）
• ≥18 岁的女性或男性患者。
• 患者应该能够按照治疗 B 中的规定充分进食高脂肪膳食。
• 愿意并有能力遵守研究和后续程序。
• 为了纳入所有患者研究的可选遗传部分：
• 为基因研究提供知情同意。 如果患者拒绝参与研究的遗传部分，则不会对患者造成惩罚或利益损失。 只要满足所有资格标准，患者就不会被排除在 CSP 中描述的研究的其他方面之外。

排除标准：

如果满足以下任何排除标准，患者不应进入研究：

• 参与研究的计划和/或实施（适用于阿斯利康人员和/或研究中心的人员）。
• 先前入组或随机分组并在本研究中接受了研究治疗。 但是，如果筛选失败的原因不再存在，则可以对患者进行重新筛选。
• 已知的恶性中枢神经系统 (CNS) 疾病，而不是神经系统稳定的、经过治疗的脑转移——定义为在治疗（包括脑放疗）后至少 2 周内没有进展或出血证据的转移。 必须在入组前至少 14 天停止使用任何全身性皮质类固醇治疗脑转移。
• 在首次给予 AZD1775 之前使用任何抗癌治疗药物 ≤21 天或 5 个半衰期（以较短者为准）。 对于 5 半衰期≤21 天的药物，在终止先前治疗和给予 AZD1775 治疗之间至少需要 10 天。
• 在患者接受研究治疗期间，不允许使用其他抗癌疗法（化学疗法、免疫疗法、激素抗癌疗法、放射疗法 [姑息性局部放射疗法除外]）、生物疗法或其他新药。 接受 LHRH 类似物治疗超过 6 个月的患者被允许进入研究，并可根据研究者的判断继续进行。
• 患有可能对胃肠动力和/或运输产生不利影响的病症（例如，腹泻、呕吐或恶心、胃轻瘫、肠易激综合征和吸收不良）的患者或胃肠道切除术（例如，部分或全部胃切除术）可能干扰的患者随着研究治疗药物的吸收。
• 大型外科手术≤开始研究治疗的 28 天，或小型外科手术≤7 天。 导管放置或其他中央静脉通路放置后无需等待期。
• 根据不良事件通用术语标准 (CTCAE)，先前治疗的 >1 级毒性，不包括脱发或厌食症。
• 患者无法吞咽口服药物。 注意：患者可能没有经皮内窥镜胃造瘘管或正在接受全胃肠外营养。
• 非吸烟者或轻度吸烟者（每天不超过 5 支香烟）并且从 AZD1775 首次给药前 2 周至第 2 期最后一次 PK 样本采集后不能戒烟的患者。
• 在首次服用 AZD1775 后 7 天内摄入任何葡萄柚、葡萄柚汁、塞维利亚橙子、塞维利亚橙果酱或其他含有葡萄柚或塞维利亚橙子的产品。
• 患者曾使用过处方药或非处方药或其他已知对细胞色素 P450 (CYP)3A4 底物或 CYP3A4 底物敏感且治疗指数窄的产品，或中度至强 CYP3A4 抑制剂/诱导剂且不能停药 2 周在给药的第 1 天之前，并在整个研究过程中保留，直到最后一次 AZD1775 给药后 2 周。 禁止在本研究期间联合使用阿瑞匹坦或福沙匹坦
• 患者在首次服用 AZD1775 前 1 周内对处方药或非处方药或其他已知为弱 CYP3A4 抑制剂和/或诱导剂的产品进行了调整。
• 进入研究后 7 天内服用的草药制剂。 然而，就圣约翰草而言，患者不可能在首次服用 AZD1775 前 21 天服用过这种草药制剂。
• 首次服用 AZD1775 后 7 天内服用过任何质子泵抑制剂（奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑等）的患者。
• 依赖可能对胃肠动力或运输产生不利影响的药物的患者（例如：地芬诺酯、[洛哌丁胺]、甲氧氯普胺、西沙必利、替加色罗、红霉素）。 请注意，在研究期间允许使用洛哌丁胺治疗腹泻。允许使用不在禁用药物列表中的麻醉剂。
• 不能停用抗酸药 6 小时或 H2 拮抗剂（西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁）48 小时的患者。
• 患者无法禁食长达 14 小时。
• 1 型糖尿病患者。
• 任何已知的对 AZD1775 或其成分的超敏反应或禁忌症。
• 目前或过去 6 个月内患有纽约心脏协会定义的任何以下心脏病 ≥ 2 级。
• 不稳定型心绞痛。
• 充血性心力衰竭。
• 急性心肌梗塞。
• 心脏起搏器或药物无法控制的传导异常。
• 显着的室性或室上性心律失常（在没有其他心脏异常的情况下患有慢性心率控制性心房颤动的患者符合条件）。
• AZD1775 不应给予有尖端扭转型室性心动过速病史的患者，除非导致扭转型扭转的所有危险因素均已得到纠正。 尚未在有室性心律失常或近期心肌梗塞的患者中研究 AZD1775。
• QT 间期患者（特别是使用 Fridericia 公式 [QTcF] >450 ms/男性和 >470 ms/女性计算的 QTc）从研究开始时相隔 2 至 5 分钟的 3 次心电图 (ECG) 获得，或先天性长 QT 综合征。
• 妊娠或哺乳期女性患者。
• 进入研究时出现严重的、有症状的活动性感染，或会损害患者接受研究治疗能力的其他严重的基础疾病。
• 乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的活动性感染。
• 以下任何一项都被视为从研究的可选药物遗传学部分中排除的标准：
• 以前的骨髓移植。
• 基因样本采集后 120 天内的非白细胞去除血液制品。