Estudio de fase I para evaluar el efecto de los alimentos en la farmacocinética de AZD1775 en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

Para su inclusión en el estudio, los pacientes deben cumplir los siguientes criterios:

• Leer y comprender el formulario de consentimiento informado (ICF) y dar el consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento de estudio.
• Tumor sólido metastásico o localmente avanzado documentado histológica o citológicamente, excluido el linfoma, para el cual no existe una terapia estándar o ha resultado ineficaz o intolerable.
• Cualquier radiación paliativa anterior debe haberse completado al menos 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio, y los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto adverso agudo antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Puntuación del estado de rendimiento (PS) del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0 a 1.
• Valores de laboratorio de referencia dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio:
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/μL.
• Hemoglobina ≥9 g/dL.
• Plaquetas ≥100.000/μL.
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤3 x límite superior normal (ULN) o ≤5 x ULN si hay metástasis hepáticas conocidas.
• Bilirrubina sérica dentro de los límites normales (WNL) o ≤1,5 ​​x LSN en pacientes con metástasis hepáticas; o bilirrubina total ≤3,0 x ULN con bilirrubina directa WNL en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado.
• Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN, o aclaramiento de creatinina medido (CrCl) calculado por el método de Cockcroft-Gault ≥45 ml/min (la confirmación del aclaramiento de creatinina solo es necesaria cuando la creatinina es >1,5 x LSN) CrCl (tasa de filtración glomerular) = (140 -edad) x (peso/kg) x Fa (72 x creatinina sérica mg/dL)

donde F = 0.85 para mujeres y F = 1 para hombres

• Pacientes femeninas que no están en edad fértil y mujeres fértiles en edad fértil que aceptan usar medidas anticonceptivas adecuadas que están disponibles durante la selección (o consentimiento), durante la duración del estudio y durante 1 mes después de la finalización del tratamiento, y que no están amamantando, y que tienen una prueba de embarazo en suero u orina negativa antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Los pacientes varones deben estar dispuestos a usar anticonceptivos de barrera (es decir, condones) durante la duración del estudio y durante los 3 meses posteriores a la interrupción del tratamiento del estudio.
• Pacientes femeninos o masculinos ≥18 años.
• El paciente debe poder consumir adecuadamente una comida rica en grasas según lo prescrito en el Tratamiento B.
• Voluntad y capacidad para cumplir con el estudio y los procedimientos de seguimiento.
• Para la inclusión en el componente genético opcional del estudio para todos los pacientes:
• Prestación de consentimiento informado para la investigación genética. Si un paciente se niega a participar en el componente genético del estudio, no habrá penalización ni pérdida de beneficios para el paciente. El paciente no será excluido de otros aspectos del estudio descritos en el CSP, siempre que se cumplan todos los criterios de elegibilidad.

Criterio de exclusión:

Los pacientes no deben participar en el estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios de exclusión:

• Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal del centro de estudio).
• Inscripción o aleatorización previa y tratamiento de estudio recibido en el presente estudio. Sin embargo, se puede volver a evaluar a los pacientes si ya no existe el motivo de la falla de la evaluación.
• Enfermedad maligna conocida del sistema nervioso central (SNC) distinta de metástasis cerebrales tratadas neurológicamente estables, definida como metástasis sin evidencia de progresión o hemorragia durante al menos 2 semanas después del tratamiento (incluida la radioterapia cerebral). Debe estar sin corticosteroides sistémicos para el tratamiento de metástasis cerebrales durante al menos 14 días antes de la inscripción.
• Uso de cualquier fármaco de tratamiento contra el cáncer ≤21 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes de la primera administración de AZD1775. Para los medicamentos cuya vida media 5 es ≤21 días, se requiere un mínimo de 10 días entre la finalización del tratamiento anterior y la administración del tratamiento con AZD1775.
• No se permitirá ninguna otra terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal contra el cáncer, radioterapia [excepto la radioterapia local paliativa]), terapia biológica u otro agente novedoso mientras el paciente esté recibiendo el tratamiento del estudio. Los pacientes en tratamiento con análogos de LHRH durante más de 6 meses pueden ingresar al estudio y pueden continuar a discreción del investigador.
• Pacientes que padezcan afecciones que probablemente afecten negativamente la motilidad y/o el tránsito gastrointestinal (por ejemplo, diarrea, vómitos o náuseas, gastroparesia, síndrome del intestino irritable y malabsorción) o pacientes con resección gastrointestinal (por ejemplo, gastrectomía parcial o total) que probablemente interfieran con absorción del tratamiento del estudio.
• Procedimientos quirúrgicos mayores ≤ 28 días del inicio del tratamiento del estudio, o procedimientos quirúrgicos menores ≤ 7 días. No se requiere un período de espera después de la colocación de port-a-cath u otra colocación de acceso venoso central.
• Toxicidades de grado >1 de la terapia previa, de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE), excluyendo alopecia o anorexia.
• El paciente tiene una incapacidad para tragar medicamentos orales. Nota: Es posible que el paciente no tenga una sonda de gastrostomía endoscópica percutánea ni reciba nutrición parenteral total.
• Pacientes que no sean fumadores o fumadores ocasionales (no más de 5 cigarrillos por día) y que no puedan abstenerse de fumar desde las 2 semanas anteriores a la primera administración de AZD1775 hasta después de la última recolección de muestra FC en el Período 2.
• Cualquier ingesta de pomelo, zumo de pomelo, naranjas de Sevilla, mermelada de naranja de Sevilla u otros productos que contengan pomelo o naranjas de Sevilla en los 7 días siguientes a la primera administración de AZD1775.
• El paciente ha recibido medicamentos recetados o de venta libre u otros productos que se sabe que son sensibles a los sustratos del citocromo P450 (CYP)3A4 o sustratos del CYP3A4 con un índice terapéutico estrecho, o que son inhibidores/inductores de moderados a fuertes del CYP3A4 que no se pueden suspender 2 semanas antes del día 1 de dosificación y retenido durante todo el estudio hasta 2 semanas después de la última administración de AZD1775. Está prohibida la administración conjunta de aprepitant o fosaprepitant durante este estudio.
• El paciente ha tenido ajustes a los medicamentos recetados o de venta libre u otros productos que se sabe que son inhibidores y/o inductores débiles de CYP3A4 dentro de la semana anterior a la primera administración de AZD1775.
• Preparaciones a base de hierbas tomadas dentro de los 7 días posteriores al ingreso al estudio. Sin embargo, en el caso de la hierba de San Juan, los pacientes no pueden haber tomado esta preparación herbal 21 días antes de la primera administración de AZD1775.
• Pacientes que hayan tomado cualquier inhibidor de la bomba de protones (omeprazol, lansoprazol, esomeprazol, pantoprazol, etc.) dentro de los 7 días posteriores a la primera administración de AZD1775.
• Pacientes que sean dependientes de un medicamento que pueda afectar negativamente la motilidad o el tránsito gastrointestinal (por ejemplo: difenoxilato, [loperamida], metoclopramida, cisaprida, tegaserod, eritromicina). Tenga en cuenta que se permite el uso de loperamida durante el estudio para el tratamiento de la diarrea. Se permiten los narcóticos que no están en la lista de medicamentos prohibidos.
• Pacientes que no pueden suspender los antiácidos durante 6 horas o los antagonistas H2 (cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina) durante 48 horas.
• Pacientes incapaces de ayunar hasta 14 horas.
• Pacientes con diabetes mellitus tipo 1.
• Cualquier hipersensibilidad conocida o contraindicación al AZD1775 oa los componentes del mismo.
• Cualquiera de las siguientes enfermedades cardíacas actualmente o en los últimos 6 meses según la definición de la New York Heart Association ≥ Clase 2.
• Angina de pecho inestable.
• Insuficiencia cardíaca congestiva.
• Infarto agudo del miocardio.
• Alteración de la conducción no controlada con marcapasos o medicación.
• Arritmias ventriculares o supraventriculares significativas (son elegibles los pacientes con fibrilación auricular crónica controlada en ausencia de otras anomalías cardíacas).
• AZD1775 no debe administrarse a pacientes con antecedentes de Torsades de pointes a menos que se hayan corregido todos los factores de riesgo que contribuyeron a las Torsades. AZD1775 no se ha estudiado en pacientes con arritmias ventriculares o infarto de miocardio reciente.
• Pacientes con intervalo QT (específicamente QTc calculado usando la fórmula de Fridericia [QTcF] >450 ms/hombre y >470 ms/mujer) obtenido de 3 electrocardiogramas (ECG) con una diferencia de 2 a 5 minutos al ingresar al estudio, o síndrome de QT prolongado congénito.
• Pacientes mujeres embarazadas o lactantes.
• Infección activa sintomática grave en el momento del ingreso al estudio u otra afección médica subyacente grave que podría afectar la capacidad del paciente para recibir el tratamiento del estudio.
• Infección activa por hepatitis B, hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Cualquiera de los siguientes se considera un criterio de exclusión de la parte farmacogenética opcional del estudio:
• Trasplante previo de médula ósea.
• Producto sanguíneo sin depleción de leucocitos dentro de los 120 días posteriores a la recolección de la muestra genética.