Исследование фазы I для оценки влияния пищи на фармакокинетику AZD1775 у пациентов с запущенными солидными опухолями

Критерии включения:

Для включения в исследование пациенты должны соответствовать следующим критериям:

• Прочтите и поймите форму информированного согласия (ICF) и полученное письменное информированное согласие до любых процедур исследования.
• Гистологически или цитологически подтвержденная местно-распространенная или метастатическая солидная опухоль, за исключением лимфомы, для которой стандартная терапия не существует или оказалась неэффективной или непереносимой.
• Любое предыдущее паллиативное облучение должно быть завершено не менее чем за 7 дней до начала исследуемого лечения, и пациенты должны оправиться от любых острых побочных эффектов до начала исследуемого лечения.
• Оценка функционального статуса (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.
• Исходные лабораторные показатели в течение 7 дней после начала исследуемого лечения:
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл.
• Гемоглобин ≥9 г/дл.
• Тромбоциты ≥100 000/мкл.
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤3 x верхняя граница нормы (ULN) или ≤5 x ULN, если известны метастазы в печени.
• Билирубин сыворотки в пределах нормы (WNL) или ≤1,5 ​​x ULN у пациентов с метастазами в печень; или общий билирубин ≤3,0 x ULN с прямым билирубином WNL у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера.
• Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ВГН или измеренный клиренс креатинина (КК), рассчитанный по методу Кокрофта-Голта ≥45 мл/мин (подтверждение клиренса креатинина требуется только в том случае, если креатинин >1,5 x ВГН) КК (скорость клубочковой фильтрации) = (140 -возраст) x (вес/кг) x Fa (72 x креатинин сыворотки, мг/дл)

где F = 0,85 для женщин и F = 1 для мужчин.

• Пациентки женского пола, не имеющие детородного потенциала, и женщины детородного возраста, способные к деторождению, которые соглашаются использовать адекватные меры контрацепции во время скрининга (или согласия), на время исследования и в течение 1 месяца после прекращения лечения, и которые не кормящих грудью и имеющих отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови или моче до начала исследуемого лечения.
• Пациенты мужского пола должны быть готовы использовать барьерную контрацепцию (например, презервативы) на протяжении всего исследования и в течение 3 месяцев после прекращения исследуемого лечения.
• Пациенты женского или мужского пола ≥18 лет.
• Пациент должен быть в состоянии адекватно потреблять пищу с высоким содержанием жиров, как это предписано в лечении B.
• Желание и способность соблюдать исследование и последующие процедуры.
• Для включения в факультативный генетический компонент исследования для всех пациентов:
• Предоставление информированного согласия на генетическое исследование. Если пациент отказывается от участия в генетическом компоненте исследования, для пациента не будет штрафа или потери выгоды. Пациент не будет исключен из других аспектов исследования, описанных в CSP, при условии соблюдения всех критериев приемлемости.

Критерий исключения:

Пациенты не должны участвовать в исследовании, если выполняется любой из следующих критериев исключения:

• Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу AstraZeneca, так и к персоналу исследовательского центра).
• Предыдущее зачисление или рандомизация и получение исследуемого лечения в настоящем исследовании. Однако пациенты могут пройти повторный скрининг, если причина отказа скрининга больше не существует.
• Известное злокачественное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), отличное от неврологически стабильных, пролеченных метастазов в головной мозг, определяемое как метастазирование без признаков прогрессирования или кровоизлияния в течение как минимум 2 недель после лечения (включая лучевую терапию головного мозга). Необходимо отказаться от любых системных кортикостероидов для лечения метастазов в головной мозг не менее чем за 14 дней до регистрации.
• Использование любого противоракового препарата ≤21 дня или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что короче) до первого введения AZD1775. Для препаратов, период полувыведения которых составляет ≤21 день, требуется минимум 10 дней между прекращением предшествующего лечения и введением лечения AZD1775.
• Никакая другая противораковая терапия (химиотерапия, иммунотерапия, гормональная противораковая терапия, лучевая терапия [за исключением паллиативной местной лучевой терапии]), биологическая терапия или другие новые агенты не должны быть разрешены, пока пациент получает исследуемое лечение. Пациенты, получающие лечение аналогами ЛГРГ в течение более 6 месяцев, допускаются к участию в исследовании и могут продолжать его по усмотрению исследователя.
• Пациенты, страдающие состояниями, которые могут неблагоприятно повлиять на моторику и/или транзит желудочно-кишечного тракта (например, диарея, рвота или тошнота, гастропарез, синдром раздраженного кишечника и мальабсорбция), или пациенты с резекцией желудочно-кишечного тракта (например, частичная или тотальная гастрэктомия), которые могут помешать с поглощением исследуемого лечения.
• Обширные хирургические вмешательства ≤28 дней от начала исследуемого лечения или малые хирургические вмешательства ≤7 дней. Не требуется периода ожидания после установки катетеризации или других центральных венозных доступов.
• Токсичность >1 степени после предшествующей терапии в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE), за исключением алопеции или анорексии.
• Больной не может глотать пероральные препараты. Примечание. Пациент может не иметь чрескожной эндоскопической гастростомической трубки или получать полное парентеральное питание.
• Пациенты, которые не являются некурящими или курят мало (не более 5 сигарет в день) и которые не могут воздержаться от курения в течение 2 недель до первого введения AZD1775 до момента последнего сбора проб фармакокинетики в период 2.
• Любой прием грейпфрута, грейпфрутового сока, апельсинов Севильи, мармелада из апельсинов Севильи или других продуктов, содержащих грейпфруты или апельсины Севильи, в течение 7 дней после первого введения AZD1775.
• Пациент принимал рецептурные или безрецептурные препараты или другие продукты, которые, как известно, чувствительны к субстратам цитохрома P450 (CYP)3A4 или субстратам CYP3A4 с узким терапевтическим индексом, или являются умеренными или сильными ингибиторами/индукторами CYP3A4, прием которых нельзя прекращать 2 недели до 1-го дня введения дозы и воздерживались на протяжении всего исследования до 2 недель после последнего введения AZD1775. Совместное введение апрепитанта или фосапрепитанта во время данного исследования запрещено.
• В течение 1 недели до первого введения AZD1775 у пациента были корректировки по рецептурным или безрецептурным препаратам или другим продуктам, которые, как известно, являются слабыми ингибиторами и/или индукторами CYP3A4.
• Травяные препараты, принимаемые в течение 7 дней после начала исследования. Однако, в случае зверобоя, пациенты не могли принимать этот растительный препарат за 21 день до первого введения AZD1775.
• Пациенты, принимавшие какие-либо ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол, эзомепразол, пантопразол и т. д.) в течение 7 дней после первого введения AZD1775.
• Пациенты, зависимые от лекарств, которые могут отрицательно повлиять на моторику или транзит желудочно-кишечного тракта (например, дифеноксилат, [лоперамид], метоклопрамид, цизаприд, тегасерод, эритромицин). Обратите внимание, что во время исследования разрешено использование лоперамида для лечения диареи. Разрешены наркотики, не входящие в список запрещенных препаратов.
• Пациенты, которые не могут воздержаться от приема антацидов в течение 6 часов или Н2-антагонистов (циметидин, ранитидин, фамотидин, низатидин) в течение 48 часов.
• Больные не могут голодать до 14 часов.
• Больные сахарным диабетом 1 типа.
• Любая известная гиперчувствительность или противопоказания к AZD1775 или его компонентам.
• Любое из следующих сердечных заболеваний в настоящее время или в течение последних 6 месяцев по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации ≥ класса 2.
• Нестабильная стенокардия.
• Хроническая сердечная недостаточность.
• Острый инфаркт миокарда.
• Нарушение проводимости, не контролируемое кардиостимулятором или лекарствами.
• Значительные желудочковые или суправентрикулярные аритмии (подходят пациенты с хронической мерцательной аритмией, контролируемой по частоте, при отсутствии других сердечных аномалий).
• AZD1775 не следует назначать пациентам с желудочковой тахикардией типа «пируэт» в анамнезе, если не были устранены все факторы риска, способствовавшие возникновению желудочковой тахикардии. AZD1775 не изучался у пациентов с желудочковыми аритмиями или недавно перенесенным инфарктом миокарда.
• Пациенты с интервалом QT (в частности, QTc, рассчитанным по формуле Fridericia [QTcF] >450 мс/мужчины и >470 мс/женщины), полученным по 3 электрокардиограммам (ЭКГ) с интервалом от 2 до 5 минут при включении в исследование, или врожденным синдромом удлиненного интервала QT.
• Беременные или кормящие пациентки.
• Серьезная симптоматическая активная инфекция на момент включения в исследование или другое серьезное основное заболевание, которое может повлиять на способность пациента получать исследуемое лечение.
• Активная инфекция гепатитом В, гепатитом С или вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Любое из следующего рассматривается как критерий исключения из факультативной фармакогенетической части исследования:
• Предыдущая трансплантация костного мозга.
• Продукт крови без обеднения лейкоцитами в течение 120 дней после сбора генетического образца.