Niwolumab z ipilimumabem u pacjentów z guzami neuroendokrynnymi

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci z potwierdzoną histologicznie zaawansowaną, postępującą, dobrze zróżnicowaną nieczynną NET trzustki, płuc lub przewodu pokarmowego zgodnie z klasyfikacją 8th International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) lub American Joint Committee on Cancer (AJCC) Podręcznik, wydanie 7. Postęp musi być udokumentowany w ciągu ostatnich 12 miesięcy.

  • Mierzalna choroba za pomocą CT lub MRI zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 (Załącznik 3); ocena radiograficzna guza wykonana w ciągu 28 dni przed leczeniem. Zmiany docelowe mogą znajdować się w polu wcześniej napromienianym, jeżeli po zakończeniu radioterapii stwierdzono w tym miejscu progresję choroby (radiograficzną).
  • Wcześniejsza terapia, w tym ewerolimus, oktreotyd, operacja, chemioradioterapia, jest dozwolona po odpowiednim odnotowaniu. Ta wcześniejsza terapia musi zostać zakończona co najmniej 28 dni przed włączeniem do badania.
  • Pacjenci z NET płuc muszą mieć progresję po co najmniej 1 linii leczenia. Pacjenci z NET przewodu pokarmowego muszą mieć wcześniej co najmniej 2 linie leczenia.
  • Pacjenci mają mieć dostęp do próbki tkanki nowotworowej w laboratorium centralnym do badania PD-L1 IHC w okresie przesiewowym. Pacjenci mogą rozpocząć terapię przed uzyskaniem wyniku testu IHC.
  • (Tylko etap 2) Pacjenci muszą wyrazić chęć poddania się 2 seriom biopsji gruboigłowej (przed leczeniem i po 6-8 tygodniach terapii), jeśli występują zmiany nadające się do biopsji. Pacjenci bez zmiany, którą można poddać biopsji, nadal będą mogli się zapisać, pod warunkiem posiadania archiwalnej próbki guza do badania PD-L1 IHC. W przypadku progresji wymagana będzie opcjonalna biopsja gruboigłowa.
  • Stan sprawności ECOG ≤ 1 (patrz dodatek 1)
  • Wcześniejsza paliatywna radioterapia zmian niezwiązanych z OUN musi być zakończona co najmniej 2 tygodnie przed leczeniem. Stanowczo zachęca się pacjentów z objawowymi zmianami nowotworowymi na początku badania, którzy mogą wymagać radioterapii paliatywnej w ciągu 4 tygodni od pierwszego leczenia, do poddania się radioterapii paliatywnej przed leczeniem.
  • Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:
• - WBC ≥1500/ml
• - bezwzględna liczba neutrofili ≥1000/ml
• - hemoglobina ≥ 8,0 g/dl
• - płytki krwi ≥75 000/ml
• - bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN w placówce (u pacjentów z zespołem Gilberta stężenie bilirubiny w surowicy może wynosić ≤ 3 x GGN)

• - AspAT/AlAT ≤ 3 × GGN w placówce (≤ 5 x GGN w obecności przerzutów do wątroby)

  - kreatynina

• ≤ 1,5 × ULN w placówce lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 40 ml/min (przy zastosowaniu poniższego wzoru Cockcrofta-Gaulta):
• Płeć żeńska:

• CrCl = (140 - wiek w latach) x waga w kg x 0,85

  o 72 x kreatynina w surowicy w mg/dl

• Mężczyzna:

• CrCl = (140 - wiek w latach) x waga w kg x 1,00

  - 72 x kreatynina w surowicy w mg/dL

  • Wiek ≥18 lat
  • Pacjenci musieli ustąpić po zdarzeniach niepożądanych związanych z wcześniejszym leczeniem do stopnia ≤ 1., z wyjątkiem łysienia i neuropatii czuciowej stopnia ≤ 2.
  • Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć i być gotowi do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

• Kryteria wyłączenia:

  • Osoby ze słabo zróżnicowanym lub drobnokomórkowym rakiem histologicznym
  • Pacjenci z chorobą, którą można poddać resekcji chirurgicznej.
  • Pacjenci z historią lub aktywnymi objawami rakowiaka lub zespołami hormonalnymi są dopuszczeni, jeśli objawy są kontrolowane za pomocą analogu somatostatyny.
  • embolizacja dotętnicza wątroby lub terapia radionuklidami receptora peptydowego (PRRT) w ciągu 4-8 tygodni; krioablacja, ablacja prądem o częstotliwości radiowej lub przeztętnicza chemoembolizacja przerzutów do wątroby w ciągu ≤ 4 tygodni od włączenia do badania
  • Pacjenci z objawowymi nieleczonymi przerzutami do OUN są wykluczeni.
  • Pacjenci kwalifikują się, jeśli przerzuty do OUN są bezobjawowe lub są odpowiednio leczone, a stan neurologiczny pacjentów powrócił do stanu początkowego (z wyjątkiem resztkowych oznak lub objawów związanych z leczeniem OUN) przez co najmniej 2 tygodnie przed pierwszym leczeniem.
  • Ponadto pacjenci muszą odstawić kortykosteroidy albo stałą lub zmniejszającą się dawkę <10 mg prednizonu na dobę (lub odpowiednik) przez co najmniej 2 tygodnie przed pierwszym leczeniem.
  • Pacjenci z rakowym zapaleniem opon mózgowych
  • Pacjenci muszą wyzdrowieć ze skutków poważnego zabiegu chirurgicznego lub znacznego urazu co najmniej 14 dni przed pierwszym zabiegiem.
  • Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
  • Kobiety w wieku rozrodczym, które są biologicznie zdolne do zajścia w ciążę, a nie stosujące dwóch form wysoce skutecznej antykoncepcji. Wysoce skuteczną antykoncepcję należy stosować przez cały okres badania i do 8 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (np. prezerwatywa dla mężczyzn ze środkiem plemnikobójczym; przepona ze środkiem plemnikobójczym; wkładka wewnątrzmaciczna). Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako dojrzałe płciowo kobiety, które nie przeszły histerektomii lub które nie były naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. ujemny wynik testu ciążowego z surowicy ≤ 14 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku.
  • Pacjenci z czynną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Pacjenci z cukrzycą typu I, niedoczynnością tarczycy wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, chorobami skóry (takimi jak bielactwo nabyte, łuszczyca lub łysienie) niewymagającymi leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, których nie oczekuje się nawrotu w przypadku braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą się rejestrować.
  • Inny aktywny nowotwór wymagający jednoczesnej interwencji.
  • Pacjenci ze stanem wymagającym ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od pierwszego leczenia. Wziewne lub miejscowe steroidy oraz steroid zastępujący nadnercza w dawce równoważnej 10 mg prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
  • Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc, która jest objawowa lub może przeszkadzać w wykrywaniu lub leczeniu podejrzewanej toksyczności płucnej związanej z lekiem.
  • Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS).
  • Znany stan chorobowy, który w opinii badacza zwiększyłby ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub zakłóca interpretację wyników dotyczących bezpieczeństwa.
  • Wcześniejsze leczenie przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CTLA-4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem specyficznie ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych
  • Każdy pozytywny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B lub wirusa zapalenia wątroby typu C wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję
  • Historia alergii lub nadwrażliwości na badane składniki leku