Ниволумаб с ипилимумабом у субъектов с нейроэндокринными опухолями

Критерии включения:

• Субъекты с гистологически подтвержденной прогрессирующей, хорошо дифференцированной нефункциональной НЭО поджелудочной железы, легких или желудочно-кишечного тракта в соответствии с классификацией 8-й Международной ассоциации по изучению рака легких (IASLC) или Американского объединенного комитета по раку (AJCC). Справочник, 7-е издание. Прогресс должен быть задокументирован за предыдущие 12 месяцев.

  • Поддающееся измерению заболевание с помощью КТ или МРТ в соответствии с критериями RECIST 1.1 (Приложение 3); рентгенографическую оценку опухоли, выполненную в течение 28 дней до лечения. Целевые поражения могут быть расположены в ранее облученном поле, если после завершения лучевой терапии в этом месте документировано (рентгенографически) прогрессирование заболевания.
  • Предшествующая терапия, включая эверолимус, октреотид, хирургическое вмешательство, химиолучевую терапию, разрешена после надлежащего учета. Эта предшествующая терапия должна быть завершена как минимум за 28 дней до включения в исследование.
  • Пациенты с НЭО легких должны прогрессировать после как минимум 1 линии терапии. Пациенты с GI NET должны иметь по крайней мере 2 линии предшествующей терапии.
  • Субъекты должны иметь образец опухолевой ткани в центральной лаборатории для тестирования PD-L1 IHC в течение периода скрининга. Субъекты могут начать терапию до получения результатов тестирования ИГХ.
  • (Только стадия 2) Субъекты должны быть готовы пройти 2 биопсии центральной иглы (до лечения и через 6-8 недель терапии), если есть поражения, поддающиеся биопсии. Субъектам без поражения, поддающегося биопсии, по-прежнему будет разрешено зарегистрироваться при условии, что у них есть архивный образец опухоли для тестирования PD-L1 IHC. При прогрессировании будет запрошена необязательная основная биопсия.
  • Состояние работоспособности по ECOG ≤ 1 (см. Приложение 1)
  • Предварительная паллиативная лучевая терапия поражений, не связанных с ЦНС, должна быть завершена как минимум за 2 недели до начала лечения. Субъектам с симптоматическими опухолевыми поражениями на исходном уровне, которым может потребоваться паллиативная лучевая терапия в течение 4 недель после первого лечения, настоятельно рекомендуется пройти паллиативную лучевую терапию до лечения.
  • Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:
• - Лейкоциты ≥1500/мкл
• - абсолютное количество нейтрофилов ≥1000/мкл
• - гемоглобин ≥ 8,0 г/дл
• - тромбоциты ≥75 000/мкл
• - общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН учреждения (у пациентов с синдромом Жильбера может быть билирубин сыворотки ≤ 3 x ВГН)

• - АСТ/АЛТ ≤ 3 × ВГН учреждения (≤ 5 × ВГН при наличии метастазов в печени)

  - креатинин

• ≤ 1,5 × ВГН учреждения или клиренс креатинина (CrCl) ≥ 40 мл/мин (при использовании приведенной ниже формулы Кокрофта-Голта):
• Женский:

• CrCl = (140 - возраст в годах) х вес в кг х 0,85

  о 72 x креатинин сыворотки в мг/дл

• Мужской:

• CrCl = (140 - возраст в годах) x вес в кг x 1,00

  - 72 x креатинин сыворотки в мг/дл

  • Возраст ≥18 лет
  • Пациенты должны оправиться от нежелательных явлений, вызванных предшествующим лечением, до степени ≤ 1, за исключением алопеции и сенсорной невропатии ≤ степени 2.
  • Пациенты должны быть в состоянии понять и готовы подписать письменный документ информированного согласия.

• Критерий исключения:

  • Субъекты с гистологией низкодифференцированной или мелкоклеточной карциномы
  • Субъекты с заболеванием, поддающимся хирургическому удалению.
  • Субъекты с историей или активными симптомами карциноидного или гормонального синдромов допускаются, если симптомы контролируются аналогом соматостатина.
  • Внутриартериальная эмболизация печени или радионуклидная терапия пептидными рецепторами (PRRT) в течение 4-8 недель; криоабляция, радиочастотная абляция или трансартериальная химиоэмболизация метастазов в печени в течение ≤ 4 недель после включения в исследование
  • Субъекты с симптоматическими нелеченными метастазами в ЦНС исключены.
  • Субъекты имеют право на участие, если метастазы в ЦНС бессимптомны или адекватно лечатся, а субъекты неврологически возвращаются к исходному уровню (за исключением остаточных признаков или симптомов, связанных с лечением ЦНС) по крайней мере за 2 недели до первого лечения.
  • Кроме того, субъекты должны либо отказаться от кортикостероидов, либо принимать стабильную или уменьшающуюся дозу преднизолона <10 мг в день (или эквивалент) в течение как минимум 2 недель до первого лечения.
  • Субъекты с карциноматозным менингитом
  • Субъекты должны оправиться от последствий серьезной операции или серьезной травмы не менее чем за 14 дней до первого лечения.
  • Беременные или кормящие женщины
  • Женщины детородного возраста, которые биологически способны к зачатию и не используют две формы высокоэффективной контрацепции. На протяжении всего исследования и до 8 недель после приема последней дозы исследуемого препарата необходимо использовать высокоэффективные методы контрацепции (например, мужской презерватив со спермицидом; диафрагма со спермицидом; внутриматочная спираль). Женщины детородного возраста, определяемые как половозрелые женщины, которые не подвергались гистерэктомии или не находились в естественной постменопаузе в течение по крайней мере 12 месяцев подряд (т. отрицательный сывороточный тест на беременность ≤ 14 дней до начала приема исследуемого препарата.
  • Субъекты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. К участию допускаются субъекты с сахарным диабетом I типа, гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии, кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз или алопеция), не требующими системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
  • Другое активное злокачественное новообразование, требующее одновременного вмешательства.
  • Субъекты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг ежедневного эквивалента преднизолона), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после первого лечения. Ингаляционные или местные стероиды, а также стероиды для замены надпочечников в дозе 10 мг в день, эквивалентные преднизолону, разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
  • Субъекты с интерстициальным заболеванием легких, которое имеет симптомы или может помешать выявлению или лечению предполагаемой легочной токсичности, связанной с лекарственным средством.
  • Известная история положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
  • Известное заболевание, которое, по мнению исследователя, увеличивает риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или мешает интерпретации результатов по безопасности.
  • Предшествующее лечение антителами к PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CTLA-4 или любым другим антителом или лекарственным средством, специально нацеленным на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек
  • Любой положительный тест на вирус гепатита В или вирус гепатита С, указывающий на острую или хроническую инфекцию.
  • Аллергия или повышенная чувствительность к исследуемым компонентам препарата в анамнезе.