Nivolumab met Ipilimumab bij proefpersonen met neuro-endocriene tumoren

Inclusiecriteria:

• Proefpersonen met histologisch bevestigd gevorderd, progressief, goed gedifferentieerd niet-functioneel NET van de alvleesklier, de longen of het maagdarmkanaal (GI) volgens de 8th International Association for the Study of Lung Cancer-classificatie (IASLC) of de American Joint Committee on Cancer (AJCC) Staging Handboek, 7e druk. Progressie moet worden gedocumenteerd over de voorgaande 12 maanden.

  • Meetbare ziekte door CT of MRI volgens RECIST 1.1-criteria (bijlage 3); radiografische tumorbeoordeling uitgevoerd binnen 28 dagen vóór de behandeling. Doellaesies kunnen zich bevinden in een eerder bestraald veld als er gedocumenteerde (radiografische) ziekteprogressie is op die plaats na voltooiing van de bestralingstherapie.
  • Voorafgaande therapie, waaronder everolimus, octreotide, chirurgie, chemoradiatie, is allemaal toegestaan ​​na correct genoteerd te zijn. Deze eerdere therapie moet ten minste 28 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving zijn voltooid.
  • Patiënten met long-NET's moeten vooruitgang hebben geboekt na ten minste 1 therapielijn. Patiënten met GI NET's moeten ten minste 2 eerdere therapielijnen hebben gehad.
  • Proefpersonen moeten tijdens de screeningperiode een tumorweefselmonster beschikbaar hebben in het centrale laboratorium voor PD-L1 IHC-testen. Onderwerpen kunnen therapie starten vóór het resultaat van IHC-testen.
  • (Alleen fase 2) Proefpersonen moeten bereid zijn om 2 sets kernnaaldbiopten te ondergaan (voorbehandeling en na 6-8 weken therapie) als er laesies zijn die vatbaar zijn voor biopsie. Proefpersonen zonder een laesie die vatbaar is voor biopsie mogen nog steeds worden ingeschreven, op voorwaarde dat ze een gearchiveerd tumormonster hebben voor PD-L1 IHC-testen. Bij progressie zal een optionele kernbiopsie worden aangevraagd.
  • ECOG-prestatiestatus ≤ 1 (zie bijlage 1)
  • Voorafgaande palliatieve radiotherapie van niet-CZS-laesies moet ten minste 2 weken voorafgaand aan de behandeling zijn voltooid. Personen met symptomatische tumorlaesies bij baseline die mogelijk palliatieve radiotherapie nodig hebben binnen 4 weken na de eerste behandeling, worden sterk aangemoedigd om voorafgaand aan de behandeling palliatieve radiotherapie te ondergaan.
  • Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:
• - WBC ≥1.500/mcl
• - absoluut aantal neutrofielen ≥1.000/mcl
• - hemoglobine ≥ 8,0 g/dl
• - bloedplaatjes ≥75.000/mcl
• - totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele ULN (patiënten met het syndroom van Gilbert kunnen serumbilirubine ≤ 3 x ULN hebben)

• - AST/ALAT ≤ 3 × institutionele ULN (≤ 5 x ULN in aanwezigheid van levermetastasen)

  - creatinine

• ≤ 1,5 × institutionele ULN of creatinineklaring (CrCl) ≥ 40 ml/min (bij gebruik van de Cockcroft-Gault-formule hieronder):
• Vrouw:

• CrCl = (140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 0,85

  o 72 x serumcreatinine in mg/dL

• Mannelijk:

• CrCl = (140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 1,00

  - 72 x serumcreatinine in mg/dL

  • Leeftijd ≥18 jaar
  • Patiënten moeten hersteld zijn van bijwerkingen als gevolg van eerdere behandeling tot ≤ graad 1, behalve voor alopecia en sensorische neuropathie ≤ graad 2.
  • Patiënten moeten een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument kunnen begrijpen en bereid zijn dit te ondertekenen.

• Uitsluitingscriteria:

  • Proefpersonen met slecht gedifferentieerde of kleincellige carcinoomhistologie
  • Proefpersonen met een ziekte die vatbaar is voor chirurgische resectie.
  • Proefpersonen met een voorgeschiedenis van of actieve symptomen van carcinoïd- of hormonale syndromen zijn toegestaan ​​als de symptomen onder controle worden gehouden met een somatostatine-analoog.
  • Hepatische intra-arteriële embolisatie of peptidereceptor-radionuclidetherapie (PRRT) binnen 4-8 weken; cryoablatie, radiofrequente ablatie of trans-arteriële chemo-embolisatie van levermetastasen binnen ≤ 4 weken na inschrijving in het onderzoek
  • Proefpersonen met symptomatische onbehandelde CZS-metastasen zijn uitgesloten.
  • Patiënten komen in aanmerking als CZS-metastasen asymptomatisch zijn of adequaat worden behandeld en patiënten neurologisch zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde (behalve resterende tekenen of symptomen die verband houden met de CZS-behandeling) gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de eerste behandeling.
  • Bovendien moeten proefpersonen ofwel geen corticosteroïden meer gebruiken, ofwel een stabiele of afnemende dosis van <10 mg prednison per dag (of equivalent) gebruiken gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de eerste behandeling.
  • Proefpersonen met carcinomateuze meningitis
  • Proefpersonen moeten ten minste 14 dagen voor de eerste behandeling zijn hersteld van de gevolgen van een grote operatie of aanzienlijk traumatisch letsel.
  • Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven
  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, die biologisch in staat zijn om zwanger te worden, en die geen gebruik maken van twee vormen van zeer effectieve anticonceptie. Zeer effectieve anticonceptie moet gedurende de hele studie worden gebruikt en tot 8 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (bijv. mannencondoom met zaaddodend middel; diafragma met zaaddodend middel; spiraaltje). Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als geslachtsrijpe vrouwen die geen hysterectomie hebben ondergaan of die gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal zijn geweest (d.w.z. die in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden op enig moment ongesteld zijn geweest), moeten een negatieve serumzwangerschapstest ≤ 14 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel.
  • Proefpersonen met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Personen met diabetes mellitus type I, hypothyreoïdie die alleen hormoonvervanging vereist, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) die geen systemische behandeling vereisen, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen zich inschrijven.
  • Andere actieve maligniteit die gelijktijdige interventie vereist.
  • Proefpersonen met een aandoening die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalent) of andere immunosuppressiva vereist binnen 14 dagen na de eerste behandeling. Geïnhaleerde of lokale steroïden en bijniervervangende steroïden 10 mg per dag prednison-equivalent zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
  • Proefpersonen met interstitiële longziekte die symptomatisch is of de detectie of behandeling van vermoedelijke geneesmiddelgerelateerde pulmonale toxiciteit kan verstoren.
  • Bekende voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS).
  • Bekende medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, het risico zou verhogen dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek of de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of dat de interpretatie van veiligheidsresultaten verstoort.
  • Voorafgaande behandeling met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CTLA-4-antilichaam of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of controlepuntroutes
  • Elke positieve test op hepatitis B-virus of hepatitis C-virus wijst op een acute of chronische infectie
  • Geschiedenis van allergie of overgevoeligheid voor het bestuderen van geneesmiddelcomponenten