Nivolumab avec ipilimumab chez les sujets atteints de tumeurs neuroendocrines

Critère d'intégration:

• Sujets présentant une TNE non fonctionnelle avancée, progressive et bien différenciée du pancréas, des poumons ou du tractus gastro-intestinal (GI) confirmée histologiquement selon la 8e classification de l'Association internationale pour l'étude du cancer du poumon (IASLC) ou l'American Joint Committee on Cancer (AJCC) Staging Manuel, 7e édition. La progression doit être documentée au cours des 12 mois précédents.

  • Maladie mesurable par TDM ou IRM selon les critères RECIST 1.1 (Annexe 3) ; évaluation radiographique de la tumeur réalisée dans les 28 jours précédant le traitement. Les lésions cibles peuvent être situées dans un champ précédemment irradié s'il existe une progression documentée (radiographique) de la maladie dans ce site après la fin de la radiothérapie.
  • Un traitement antérieur, y compris l'évérolimus, l'octréotide, la chirurgie, la chimioradiothérapie, est autorisé après avoir été correctement noté. Cette thérapie antérieure doit avoir été terminée au moins 28 jours avant l'inscription à l'étude.
  • Les patients atteints de TNE pulmonaires doivent avoir progressé après au moins 1 ligne de traitement. Les patients atteints de TNE GI doivent avoir reçu au moins 2 lignes de traitement antérieur.
  • Les sujets doivent disposer d'un échantillon de tissu tumoral au laboratoire central pour les tests IHC PD -L1 pendant la période de dépistage. Les sujets peuvent commencer le traitement avant le résultat du test IHC.
  • (Étape 2 uniquement) Les sujets doivent être disposés à subir 2 séries de biopsies à l'aiguille centrale (avant le traitement et à 6 à 8 semaines de traitement) s'il existe des lésions pouvant faire l'objet d'une biopsie. Les sujets sans lésion modifiable par biopsie seront toujours autorisés à s'inscrire à condition qu'ils disposent d'un échantillon de tumeur d'archive pour le test IHC PD-L1. Une biopsie au trocart facultative sera demandée à la progression.
  • Statut de performance ECOG ≤ 1 (voir annexe 1)
  • La radiothérapie palliative antérieure des lésions non liées au SNC doit avoir été effectuée au moins 2 semaines avant le traitement. Les sujets présentant des lésions tumorales symptomatiques au départ pouvant nécessiter une radiothérapie palliative dans les 4 semaines suivant le premier traitement sont fortement encouragés à recevoir une radiothérapie palliative avant le traitement.
  • Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :
• - GB ≥1 500/mcL
• - nombre absolu de neutrophiles ≥1 000/mcL
• - hémoglobine ≥ 8,0 g/dL
• - plaquettes ≥75 000/mcL
• - bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN institutionnelle (les patients atteints du syndrome de Gilbert peuvent avoir une bilirubine sérique ≤ 3 x LSN)

• - AST/ALT ≤ 3 × LSN institutionnelle (≤ 5 x LSN en présence de métastases hépatiques)

  - créatinine

• ≤ 1,5 × LSN institutionnelle ou clairance de la créatinine (CrCl) ≥ 40 mL/min (si vous utilisez la formule Cockcroft-Gault ci-dessous) :
• Femelle:

• CrCl = (140 - âge en années) x poids en kg x 0,85

  o 72 x créatinine sérique en mg/dL

• Homme:

• CrCl = (140 - âge en années) x poids en kg x 1,00

  - 72 x créatinine sérique en mg/dL

  • Âge ≥18 ans
  • Les patients doivent avoir récupéré des événements indésirables dus à un traitement antérieur jusqu'au grade ≤ 1, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie sensorielle ≤ grade 2.
  • Les patients doivent être capables de comprendre et être disposés à signer un document écrit de consentement éclairé.

• Critère d'exclusion:

  • Sujets présentant une histologie de carcinome peu différencié ou à petites cellules
  • Sujets atteints d'une maladie qui se prête à une résection chirurgicale.
  • Les sujets ayant des antécédents ou des symptômes actifs de syndromes carcinoïdes ou hormonaux sont autorisés si les symptômes sont contrôlés avec un analogue de la somatostatine.
  • Embolisation intra-artérielle hépatique ou radiothérapie par récepteur peptidique (PRRT) dans les 4 à 8 semaines ; cryoablation, ablation par radiofréquence ou chimioembolisation trans-artérielle des métastases hépatiques dans les ≤ 4 semaines suivant l'inscription à l'étude
  • Les sujets présentant des métastases symptomatiques non traitées du SNC sont exclus.
  • Les sujets sont éligibles si les métastases du SNC sont asymptomatiques ou traitées de manière adéquate et si les sujets sont revenus neurologiquement à la ligne de base (à l'exception des signes ou symptômes résiduels liés au traitement du SNC) pendant au moins 2 semaines avant le premier traitement.
  • De plus, les sujets doivent être soit sans corticostéroïdes, soit sous une dose stable ou décroissante de <10 mg de prednisone par jour (ou équivalent) pendant au moins 2 semaines avant le premier traitement.
  • Sujets atteints de méningite carcinomateuse
  • Les sujets doivent avoir récupéré des effets d'une intervention chirurgicale majeure ou d'une blessure traumatique importante au moins 14 jours avant le premier traitement.
  • Femmes enceintes ou allaitantes
  • Femmes en âge de procréer, biologiquement capables de concevoir et n'utilisant pas deux formes de contraception très efficaces. Une contraception hautement efficace doit être utilisée tout au long de l'essai et jusqu'à 8 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude (par ex. préservatif masculin avec spermicide; diaphragme avec spermicide; dispositif intra-utérin). Les femmes en âge de procréer, définies comme des femmes sexuellement matures qui n'ont pas subi d'hystérectomie ou qui n'ont pas été naturellement ménopausées pendant au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire qui ont eu leurs règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents), doivent avoir un test de grossesse sérique négatif ≤ 14 jours avant le début du médicament à l'étude.
  • Sujets atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les sujets atteints de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie ne nécessitant qu'un remplacement hormonal, de troubles cutanés (tels que le vitiligo, le psoriasis ou l'alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire.
  • Autre tumeur maligne active nécessitant une intervention concomitante.
  • - Sujets présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant le premier traitement. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les stéroïdes de remplacement surrénalien 10 mg d'équivalent quotidien de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
  • Sujets atteints d'une maladie pulmonaire interstitielle symptomatique ou susceptible d'interférer avec la détection ou la prise en charge d'une toxicité pulmonaire suspectée liée au médicament.
  • Antécédents connus de tests positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu.
  • Condition médicale connue qui, de l'avis de l'investigateur, augmenterait le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude ou interfère avec l'interprétation des résultats de sécurité.
  • Traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle
  • Tout test positif pour le virus de l'hépatite B ou le virus de l'hépatite C indiquant une infection aiguë ou chronique
  • Antécédents d'allergie ou d'hypersensibilité aux composants du médicament à l'étude