Nivolumab mit Ipilimumab bei Patienten mit neuroendokrinen Tumoren

Einschlusskriterien:

• Patienten mit histologisch bestätigtem fortgeschrittenem, progressivem, gut differenziertem, nicht funktionellem NET der Bauchspeicheldrüse, der Lunge oder des Gastrointestinaltrakts (GI) gemäß der Klassifikation der 8. International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) oder des American Joint Committee on Cancer (AJCC) Staging Handbuch, 7. Auflage. Der Verlauf muss über die vorangegangenen 12 Monate dokumentiert werden.

  • Messbare Erkrankung durch CT oder MRT gemäß RECIST 1.1-Kriterien (Anhang 3); radiologische Tumorbeurteilung, die innerhalb von 28 Tagen vor der Behandlung durchgeführt wurde. Zielläsionen können sich in einem zuvor bestrahlten Feld befinden, wenn nach Abschluss der Strahlentherapie eine dokumentierte (röntgenologische) Krankheitsprogression an dieser Stelle vorliegt.
  • Eine vorherige Therapie, einschließlich Everolimus, Octreotid, Operation, Radiochemotherapie, ist nach ordnungsgemäßer Vermerkung zulässig. Diese vorherige Therapie muss mindestens 28 Tage vor Studieneinschluss abgeschlossen worden sein.
  • Patienten mit Lungen-NET müssen nach mindestens 1 Therapielinie fortgeschritten sein. Patienten mit GI-NET müssen mindestens 2 Linien einer vorherigen Therapie erhalten haben.
  • Die Probanden müssen während des Screeningzeitraums eine Tumorgewebeprobe im Zentrallabor für PD-L1-IHC-Tests zur Verfügung haben. Die Probanden können die Therapie vor dem Ergebnis des IHC-Tests einleiten.
  • (Nur Stufe 2) Die Probanden müssen bereit sein, sich 2 Sätzen Kernnadelbiopsien (vor der Behandlung und nach 6-8 Wochen der Therapie) zu unterziehen, wenn es Läsionen gibt, die einer Biopsie zugänglich sind. Probanden ohne eine Läsion, die einer Biopsie unterzogen werden kann, können sich weiterhin anmelden, vorausgesetzt, sie haben eine archivierte Tumorprobe für PD-L1-IHC-Tests. Eine optionale Kernbiopsie wird beim Fortschreiten angefordert.
  • ECOG-Leistungsstatus ≤ 1 (siehe Anhang 1)
  • Eine vorherige palliative Strahlentherapie von Läsionen, die nicht das ZNS betreffen, muss mindestens 2 Wochen vor der Behandlung abgeschlossen sein. Patienten mit symptomatischen Tumorläsionen zu Studienbeginn, die möglicherweise eine palliative Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlung benötigen, wird dringend empfohlen, vor der Behandlung eine palliative Strahlentherapie zu erhalten.
  • Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:
• - WBC ≥1.500/μl
• - absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/μl
• - Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl
• - Blutplättchen ≥75.000/μl
• - Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (Patienten mit Gilbert-Syndrom können Serumbilirubin ≤ 3 x ULN haben)

• - AST/ALT ≤ 3 × ULN der Institution (≤ 5 × ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen)

  - Kreatinin

• ≤ 1,5 × institutioneller ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (bei Verwendung der nachstehenden Cockcroft-Gault-Formel):
• Weiblich:

• CrCl = (140 - Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 0,85

  o 72 x Serumkreatinin in mg/dL

• Männlich:

• CrCl = (140 - Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 1,00

  - 72 x Serumkreatinin in mg/dl

  • Alter ≥18 Jahre
  • Die Patienten müssen sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Behandlung auf ≤ Grad 1 erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie und sensorischer Neuropathie ≤ Grad 2.
  • Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen und zu verstehen.

• Ausschlusskriterien:

  • Patienten mit schlecht differenzierter oder kleinzelliger Karzinomhistologie
  • Patienten mit Krankheiten, die einer chirurgischen Resektion zugänglich sind.
  • Patienten mit karzinoiden oder hormonellen Syndromen in der Vorgeschichte oder aktiven Symptomen sind erlaubt, wenn die Symptome mit einem Somatostatin-Analogon kontrolliert werden.
  • Hepatische intraarterielle Embolisation oder Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie (PRRT) innerhalb von 4-8 Wochen; Kryoablation, Hochfrequenzablation oder transarterielle Chemoembolisation von Lebermetastasen innerhalb von ≤ 4 Wochen nach Studieneinschluss
  • Personen mit symptomatischen unbehandelten ZNS-Metastasen sind ausgeschlossen.
  • Probanden sind teilnahmeberechtigt, wenn ZNS-Metastasen asymptomatisch sind oder angemessen behandelt werden und die Probanden vor der ersten Behandlung mindestens 2 Wochen lang neurologisch auf den Ausgangswert zurückgeführt wurden (mit Ausnahme von verbleibenden Anzeichen oder Symptomen im Zusammenhang mit der ZNS-Behandlung).
  • Darüber hinaus müssen die Probanden mindestens 2 Wochen vor der ersten Behandlung entweder keine Kortikosteroide oder eine stabile oder abnehmende Dosis von < 10 mg täglich Prednison (oder Äquivalent) erhalten.
  • Patienten mit karzinomatöser Meningitis
  • Die Probanden müssen sich mindestens 14 Tage vor der ersten Behandlung von den Auswirkungen einer größeren Operation oder einer signifikanten traumatischen Verletzung erholt haben.
  • Schwangere oder stillende Frauen
  • Frauen im gebärfähigen Alter, die biologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, und die keine zwei Formen hochwirksamer Empfängnisverhütung anwenden. Während der gesamten Studie und bis zu 8 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments muss eine hochwirksame Empfängnisverhütung angewendet werden (z. Kondom für Männer mit Spermizid; Diaphragma mit Spermizid; Intrauterinpessar). Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als geschlechtsreife Frauen, die sich keiner Hysterektomie unterzogen haben oder die seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal waren (d ein negativer Serum-Schwangerschaftstest ≤ 14 Tage vor Beginn der Studienmedikation.
  • Patienten mit einer aktiven, bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankung. Probanden mit Typ-I-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordern, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Erkrankungen, von denen nicht erwartet wird, dass sie ohne einen externen Auslöser wieder auftreten, dürfen teilnehmen.
  • Andere aktive Malignität, die eine gleichzeitige Intervention erfordert.
  • Patienten mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Behandlung eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und adrenales Ersatzsteroid 10 mg Prednison-Äquivalent täglich sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
  • Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung, die symptomatisch ist oder die Erkennung oder Behandlung einer vermuteten arzneimittelbedingten Lungentoxizität beeinträchtigen kann.
  • Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS).
  • Bekannter medizinischer Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Sicherheitsergebnisse beeinträchtigen würde.
  • Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament, das spezifisch auf T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielt
  • Jeder positive Test auf Hepatitis-B-Virus oder Hepatitis-C-Virus, der auf eine akute oder chronische Infektion hinweist
  • Vorgeschichte von Allergien oder Überempfindlichkeit gegen Studienarzneimittelkomponenten