Nivolumab 联合 Ipilimumab 治疗神经内分泌肿瘤患者

纳入标准：

• 根据第 8 届国际肺癌分类研究协会 (IASLC) 或美国癌症联合委员会 (AJCC) 分期，经组织学确认为晚期、进展性、分化良好的胰腺、肺或胃肠道 (GI) 非功能性 NET 的受试者手册，第 7 版。 必须记录前 12 个月的进展情况。

  • 根据 RECIST 1.1 标准（附录 3）通过 CT 或 MRI 可测量的疾病；治疗前 28 天内进行的影像学肿瘤评估。 如果在完成放射治疗后该部位有记录的（放射学）疾病进展，则目标病灶可能位于先前照射过的区域。
  • 在适当注意后，允许进行先前的治疗，包括依维莫司、奥曲肽、手术、化放疗。 这种先前的治疗必须在研究登记前至少 28 天完成。
  • 肺 NETs 患者必须在至少 1 线治疗后出现进展。 GI NETs 患者必须至少接受过 2 线的既往治疗。
  • 在筛选期间，受试者将在中央实验室获得肿瘤组织样本用于 PD -L1 IHC 测试。 受试者可以在 IHC 检测结果出来之前开始治疗。
  • （仅限第 2 阶段）如果存在适合活检的病变，受试者必须愿意接受 2 组核心针活检（治疗前和治疗 6-8 周）。 没有可修正活检的病变的受试者仍将被允许注册，前提是他们有用于 PD-L1 IHC 检测的存档肿瘤样本。 在进展时将要求进行可选的核心活检。
  • ECOG体能状态≤1（见附录1）
  • 非 CNS 病灶的先前姑息性放疗必须在治疗前至少 2 周完成。 强烈鼓励在首次治疗后 4 周内可能需要姑息性放疗的基线时有症状性肿瘤病变的受试者在治疗前接受姑息性放疗。
  • 患者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：
• - 白细胞≥1,500/mcL
• - 中性粒细胞绝对计数≥1,000/mcL
• - 血红蛋白 ≥ 8.0 g/dL
• - 血小板≥75,000/mcL
• - 总胆红素≤ 1.5 x 机构 ULN（吉尔伯特综合征患者的血清胆红素可能≤ 3 x ULN）

• - AST/ALT ≤ 3 × 机构 ULN（≤ 5 x ULN 存在肝转移）

  - 肌酐

• ≤ 1.5 × 机构 ULN 或肌酐清除率 (CrCl) ≥ 40 mL/min（如果使用下面的 Cockcroft-Gault 公式）：
• 女性：

• CrCl =（140 - 年龄）x 体重（公斤）x 0.85

  o 72 x 血清肌酐（mg/dL）

• 男性：

• CrCl =（140 - 年龄）x 体重（公斤）x 1.00

  - 72 x 血清肌酐（mg/dL）

  • 年龄≥18岁
  • 患者必须已从先前治疗引起的不良事件中恢复至≤ 1 级，脱发和感觉神经病变≤ 2 级除外。
  • 患者必须能够理解并愿意签署书面知情同意书。

• 排除标准：

  • 具有低分化或小细胞癌组织学的受试者
  • 患有适合手术切除的疾病的受试者。
  • 如果用生长抑素类似物控制症状，则允许有类癌或激素综合征病史或有活动症状的受试者。
  • 4-8周内肝动脉内栓塞或肽受体放射性核素治疗（PRRT）；在研究登记后 ≤ 4 周内对肝转移进行冷冻消融、射频消融或经动脉化疗栓塞
  • 具有症状的未经治疗的 CNS 转移的受试者被排除在外。
  • 如果 CNS 转移无症状或得到充分治疗并且受试者在首次治疗前至少 2 周内在神经学上恢复到基线（与 CNS 治疗相关的残留体征或症状除外），则受试者符合条件。
  • 此外，在首次治疗前至少 2 周，受试者必须停用皮质类固醇，或服用稳定或递减剂量的每日 <10 mg 强的松（或等效药物）至少 2 周。
  • 患有癌性脑膜炎的受试者
  • 受试者必须在首次治疗前至少 14 天从大手术或重大外伤的影响中恢复过来。
  • 孕妇或哺乳期妇女
  • 具有生育潜力的女性，她们在生物学上能够怀孕，但没有采用两种高效避孕方法。 必须在整个试验期间以及最后一次研究药物给药后最多 8 周（例如 带有杀精剂的男用避孕套；带有杀精剂的隔膜；宫内节育器）。 有生育能力的女性，定义为未进行子宫切除术或至少连续 12 个月未自然绝经的性成熟女性（即，在过去连续 12 个月中的任何时间有月经），必须开始研究药物前 ≤ 14 天的血清妊娠试验阴性。
  • 患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病的受试者。 允许患有 I 型糖尿病、仅需要激素替代的甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的皮肤病（如白斑、牛皮癣或脱发）或在没有外部触发的情况下预计不会复发的病症的受试者参加。
  • 其他需要同时干预的活动性恶性肿瘤。
  • 患有需要在首次治疗后 14 天内使用皮质类固醇（> 10 mg 每日强的松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的受试者。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代类固醇 10 mg 每日泼尼松当量。
  • 患有间质性肺病且有症状或可能干扰疑似药物相关肺毒性的检测或管理的受试者。
  • 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测阳性史或已知的获得性免疫缺陷综合症 (AIDS)。
  • 研究者认为已知的医疗状况会增加与研究参与或研究药物管理相关的风险或干扰安全性结果的解释。
  • 先前使用抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CTLA-4 抗体或任何其他特异性靶向 T 细胞共刺激或检查点通路的抗体或药物进行治疗
  • 乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的任何阳性检测表明急性或慢性感染
  • 对研究药物成分过敏或超敏反应的历史