Nivolumab con ipilimumab en sujetos con tumores neuroendocrinos

Criterios de inclusión:

• Sujetos con TNE avanzado, progresivo, bien diferenciado no funcional del páncreas, pulmón o tracto gastrointestinal (GI) confirmado histológicamente según la clasificación de la 8.ª Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (IASLC) o el Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC) Estadificación Manual, séptima edición. La progresión debe documentarse durante los 12 meses anteriores.

  • Enfermedad medible por CT o MRI según los criterios RECIST 1.1 (Apéndice 3); evaluación radiográfica del tumor realizada dentro de los 28 días anteriores al tratamiento. Las lesiones diana pueden estar ubicadas en un campo previamente irradiado si hay progresión de la enfermedad documentada (radiográficamente) en ese sitio después de completar la radioterapia.
  • La terapia previa, que incluye everolimus, octreótido, cirugía, quimiorradiación, está permitida después de haber sido debidamente anotada. Esta terapia previa debe haberse completado al menos 28 días antes de la inscripción en el estudio.
  • Los pacientes con TNE pulmonares deben haber progresado después de al menos 1 línea de terapia. Los pacientes con TNE GI deben haber tenido al menos 2 líneas de terapia previa.
  • Los sujetos deben tener una muestra de tejido tumoral disponible en el laboratorio central para la prueba IHC de PD -L1 durante el período de selección. Los sujetos pueden iniciar la terapia antes del resultado de la prueba IHC.
  • (Etapa 2 solamente) Los sujetos deben estar dispuestos a someterse a 2 series de biopsias con aguja gruesa (pretratamiento ya las 6-8 semanas de terapia) si hay lesiones susceptibles de biopsia. Los sujetos sin una lesión modificable mediante biopsia aún podrán inscribirse siempre que tengan una muestra de tumor de archivo para la prueba IHC de PD-L1. Se solicitará una biopsia central opcional en la progresión.
  • Estado funcional ECOG ≤ 1 (ver Apéndice 1)
  • La radioterapia paliativa previa para lesiones fuera del SNC debe haberse completado al menos 2 semanas antes del tratamiento. Se recomienda encarecidamente a los sujetos con lesiones tumorales sintomáticas al inicio del estudio que puedan requerir radioterapia paliativa dentro de las 4 semanas posteriores al primer tratamiento que reciban radioterapia paliativa antes del tratamiento.
  • Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:
• - WBC ≥1,500/mcL
• - recuento absoluto de neutrófilos ≥1.000/mcL
• - hemoglobina ≥ 8,0 g/dl
• - plaquetas ≥75.000/mcL
• - bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN institucional (los pacientes con síndrome de Gilbert pueden tener bilirrubina sérica ≤ 3 x ULN)

• - AST/ALT ≤ 3 × ULN institucional (≤ 5 x ULN en presencia de metástasis hepáticas)

  - creatinina

• ≤ 1,5 × LSN institucional o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 40 ml/min (si se usa la fórmula de Cockcroft-Gault a continuación):
• Femenino:

• CrCl = (140 - edad en años) x peso en kg x 0,85

  o 72 x creatinina sérica en mg/dL

• Masculino:

• CrCl = (140 - edad en años) x peso en kg x 1,00

  - 72 x creatinina sérica en mg/dL

  • Edad ≥18 años
  • Los pacientes deben haberse recuperado de los eventos adversos debidos al tratamiento previo a ≤ grado 1, excepto por alopecia y neuropatía sensorial ≤ grado 2.
  • Los pacientes deben ser capaces de comprender y estar dispuestos a firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

• Criterio de exclusión:

  • Sujetos con histología de carcinoma pobremente diferenciado o de células pequeñas
  • Sujetos con enfermedad susceptible de resección quirúrgica.
  • Se permiten sujetos con antecedentes o síntomas activos de síndromes carcinoides u hormonales si los síntomas se controlan con un análogo de la somatostatina.
  • Embolización intraarterial hepática o terapia con radionúclidos de receptores peptídicos (PRRT) dentro de 4 a 8 semanas; crioablación, ablación por radiofrecuencia o quimioembolización transarterial de metástasis hepáticas dentro de ≤ 4 semanas antes de la inscripción en el estudio
  • Se excluyen los sujetos con metástasis del SNC sintomáticas no tratadas.
  • Los sujetos son elegibles si las metástasis del SNC son asintomáticas o se tratan adecuadamente y los sujetos regresaron neurológicamente a la línea de base (excepto por signos o síntomas residuales relacionados con el tratamiento del SNC) durante al menos 2 semanas antes del primer tratamiento.
  • Además, los sujetos deben estar sin corticosteroides o con una dosis estable o decreciente de <10 mg diarios de prednisona (o equivalente) durante al menos 2 semanas antes del primer tratamiento.
  • Sujetos con meningitis carcinomatosa
  • Los sujetos deben haberse recuperado de los efectos de una cirugía mayor o una lesión traumática importante al menos 14 días antes del primer tratamiento.
  • Mujeres embarazadas o en período de lactancia
  • Mujeres en edad fértil, que son biológicamente capaces de concebir y que no emplean dos formas de anticoncepción altamente efectivas. Se debe utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante todo el ensayo y hasta 8 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio (p. condón masculino con espermicida; diafragma con espermicida; dispositivo intrauterino). Las mujeres en edad fértil, definidas como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía o que no han sido posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, que han tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores), deben tener una prueba de embarazo en suero negativa ≤ 14 días antes de comenzar el fármaco del estudio.
  • Sujetos con una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Se permite la inscripción de sujetos con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requiera reemplazo hormonal, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieran tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
  • Otras neoplasias malignas activas que requieren una intervención concurrente.
  • Sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores al primer tratamiento. Los esteroides inhalados o tópicos y el equivalente de prednisona de 10 mg diarios de esteroides de reemplazo suprarrenal están permitidos en ausencia de una enfermedad autoinmune activa.
  • Sujetos con enfermedad pulmonar intersticial que sea sintomática o que pueda interferir con la detección o el tratamiento de la sospecha de toxicidad pulmonar relacionada con el fármaco.
  • Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
  • Condición médica conocida que, en opinión del investigador, aumentaría el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio o interferiría con la interpretación de los resultados de seguridad.
  • Tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control
  • Cualquier prueba positiva para el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C que indique una infección aguda o crónica
  • Antecedentes de alergia o hipersensibilidad a los componentes del fármaco en estudio