Nivolumab com Ipilimumab em indivíduos com tumores neuroendócrinos

Critério de inclusão:

• Indivíduos com TNE avançado, progressivo e bem diferenciado histologicamente confirmado do pâncreas, pulmão ou trato gastrointestinal (GI) de acordo com a classificação da 8ª Associação Internacional para o Estudo do Câncer de Pulmão (IASLC) ou o Estadiamento do Comitê Conjunto Americano sobre Câncer (AJCC) Manual, 7ª edição. A progressão deve ser documentada nos últimos 12 meses.

  • Doença mensurável por TC ou RM de acordo com os critérios RECIST 1.1 (Apêndice 3); avaliação radiográfica do tumor realizada até 28 dias antes do tratamento. As lesões-alvo podem estar localizadas em um campo previamente irradiado se houver progressão documentada (radiográfica) da doença naquele local após a conclusão da radioterapia.
  • A terapia prévia, incluindo everolimo, octreotida, cirurgia, quimiorradiação, é permitida após ser devidamente anotada. Esta terapia anterior deve ter sido concluída pelo menos 28 dias antes da inscrição no estudo.
  • Pacientes com TNEs pulmonares devem ter progredido após pelo menos 1 linha de terapia. Pacientes com GI NETs devem ter pelo menos 2 linhas de terapia anterior.
  • Os indivíduos devem ter uma amostra de tecido tumoral disponível no laboratório central para teste PD-L1 IHC durante o período de triagem. Os indivíduos podem iniciar a terapia antes do resultado do teste de IHC.
  • (Apenas estágio 2) Os indivíduos devem estar dispostos a passar por 2 conjuntos de biópsias com agulha grossa (pré-tratamento e em 6-8 semanas de terapia) se houver lesões passíveis de biópsia. Indivíduos sem uma lesão passível de biópsia ainda poderão se inscrever, desde que tenham uma amostra de tumor de arquivo para teste de PD-L1 IHC. Uma biópsia central opcional será solicitada na progressão.
  • Status de desempenho ECOG ≤ 1 (consulte o Apêndice 1)
  • A radioterapia paliativa prévia para lesões não relacionadas ao SNC deve ter sido concluída pelo menos 2 semanas antes do tratamento. Indivíduos com lesões tumorais sintomáticas no início do estudo que podem requerer radioterapia paliativa dentro de 4 semanas após o primeiro tratamento são fortemente encorajados a receber radioterapia paliativa antes do tratamento.
  • Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:
• - WBC ≥1.500/mcL
• - contagem absoluta de neutrófilos ≥1.000/mcL
• - hemoglobina ≥ 8,0 g/dL
• - plaquetas ≥75.000/mcL
• - bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN institucional (pacientes com síndrome de Gilbert podem apresentar bilirrubina sérica ≤ 3 x LSN)

• - AST/ALT ≤ 3 × LSN institucional (≤ 5 x LSN na presença de metástases hepáticas)

  - creatinina

• ≤ 1,5 × LSN institucional ou depuração de creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (se estiver usando a fórmula de Cockcroft-Gault abaixo):
• Fêmea:

• CrCl = (140 - idade em anos) x peso em kg x 0,85

  o 72 x creatinina sérica em mg/dL

• Macho:

• CrCl = (140 - idade em anos) x peso em kg x 1,00

  - 72 x creatinina sérica em mg/dL

  • Idade ≥18 anos de idade
  • Os pacientes devem ter se recuperado de eventos adversos devido ao tratamento anterior para ≤ grau 1, exceto para alopecia e neuropatia sensorial ≤ grau 2.
  • Os pacientes devem ser capazes de entender e estar dispostos a assinar um documento de consentimento informado por escrito.

• Critério de exclusão:

  • Indivíduos com histologia de carcinoma de células pequenas ou pouco diferenciado
  • Indivíduos com doença passível de ressecção cirúrgica.
  • Indivíduos com histórico ou sintomas ativos de síndromes carcinóides ou hormonais são permitidos se os sintomas forem controlados com um análogo da somatostatina.
  • Embolização intra-arterial hepática ou terapia com radionuclídeo receptor de peptídeo (PRRT) dentro de 4-8 semanas; crioablação, ablação por radiofrequência ou quimioembolização trans-arterial de metástases hepáticas dentro de ≤ 4 semanas após a inscrição no estudo
  • Indivíduos com metástases sintomáticas não tratadas do SNC são excluídos.
  • Os indivíduos são elegíveis se as metástases do SNC forem assintomáticas ou adequadamente tratadas e os indivíduos retornarem neurologicamente à linha de base (exceto para sinais ou sintomas residuais relacionados ao tratamento do SNC) por pelo menos 2 semanas antes do primeiro tratamento.
  • Além disso, os indivíduos devem estar sem corticosteroides ou com uma dose estável ou decrescente de <10 mg de prednisona diária (ou equivalente) por pelo menos 2 semanas antes do primeiro tratamento.
  • Indivíduos com meningite carcinomatosa
  • Os indivíduos devem ter se recuperado dos efeitos de uma grande cirurgia ou lesão traumática significativa pelo menos 14 dias antes do primeiro tratamento.
  • Mulheres grávidas ou amamentando
  • Mulheres com potencial para engravidar, que são biologicamente capazes de conceber e que não utilizam duas formas de contracepção altamente eficazes. Contracepção altamente eficaz deve ser usada durante todo o estudo e até 8 semanas após a última dose do medicamento do estudo (por exemplo, preservativo masculino com espermicida; diafragma com espermicida; dispositivo intrauterino). Mulheres com potencial para engravidar, definidas como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a histerectomia ou que não estiveram naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, que tiveram menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores), devem ter um teste de gravidez sérico negativo ≤ 14 dias antes de iniciar o medicamento do estudo.
  • Indivíduos com uma doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Indivíduos com diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal, doenças de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico ou condições cuja recorrência não é esperada na ausência de um gatilho externo podem se inscrever.
  • Outra malignidade ativa que requer intervenção concomitante.
  • Indivíduos com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários de prednisona equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após o primeiro tratamento. Esteroides inalatórios ou tópicos e esteroides de reposição adrenal equivalentes a 10 mg diários de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
  • Indivíduos com doença pulmonar intersticial que é sintomática ou pode interferir na detecção ou tratamento de suspeita de toxicidade pulmonar relacionada a drogas.
  • História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
  • Condição médica conhecida que, na opinião do investigador, aumentaria o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo ou interferiria na interpretação dos resultados de segurança.
  • Tratamento prévio com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de checkpoint
  • Qualquer teste positivo para vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C indicando infecção aguda ou crônica
  • História de alergia ou hipersensibilidade aos componentes do medicamento em estudo