Badanie EGF816 i gefitynibu w niedrobnokomórkowym raku płuc nieleczonym wcześniej TKI z mutacją EGFR

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć potwierdzone patologicznie rozpoznanie niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC).
• Uczestnicy muszą mieć zaawansowaną chorobę - chorobę w stadium IV, chorobę w stadium IIIB niekwalifikującą się do ostatecznej terapii multimodalnej lub chorobę nawracającą po wcześniejszym rozpoznaniu choroby w stadium I-III. Wszystkie stopnie zaawansowania są ustalane przez Amerykański Wspólny Komitet ds. Raka (AJCC)/IASLC w 7. edycji proponowanych kryteriów stopniowania
• Mutacja uwrażliwiająca EGFR musi zostać wykryta w tkance nowotworowej. W szczególności kwalifikują się pacjenci z najczęstszymi mutacjami, delecjami w eksonie 19 lub mutacją L858R w eksonie 21. Inne mutacje zwiększające wrażliwość na EGFR mogą być kwalifikowane po omówieniu z głównym badaczem. Pacjenci mogą zostać włączeni do badania na podstawie mutacji aktywującej EGFR wykrytej za pomocą testu opartego na tkankach lub osoczu z certyfikatem CLIA, ale będą musieli przejść obowiązkową biopsję guza podczas badań przesiewowych.
• Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę, zgodnie z RECIST 1.1. Patrz rozdział 11 w celu oceny mierzalnej choroby.
• Pacjenci w kohorcie wstępnej dotyczącej bezpieczeństwa sześciu pacjentów mogli mieć wcześniej TKI EGFR z przerzutami (aby umożliwić pacjentom, którzy rozpoczęli początkową terapię w szpitalu zewnętrznym), ale czas trwania leczenia musiał być krótszy niż trzy miesiące. Po wstępnej fazie wstępnej obejmującej sześciu pacjentów nie jest dozwolone wcześniejsze leczenie TKI EGFR w przypadku przerzutów. Dozwolone jest podanie TKI EGFR w warunkach adjuwantowych (tj. bez mierzalnej choroby w momencie podawania) pod warunkiem, że pacjent nie był leczony TKI EGFR przez co najmniej sześć miesięcy w momencie włączenia.
• Pacjenci mogli mieć wcześniej nie więcej niż jedną linię chemioterapii lub immunoterapii w przypadku przerzutów. Od ostatniego podania chemio/immunoterapii do rozpoczęcia leczenia zgodnego z protokołem musi upłynąć co najmniej 14 dni, a pacjenci muszą ustąpić po działaniach niepożądanych któregokolwiek z tych środków.
• Pacjenci muszą być badani pod kątem HBV. Pacjenci z dodatnim wynikiem oznaczenia HBsAg lub HBV-DNA muszą być chętni i zdolni do podjęcia leczenia przeciwwirusowego 1-2 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku i kontynuować leczenie przeciwwirusowe przez co najmniej 4 tygodnie po ostatniej dawce EGF816. W razie potrzeby dodatkową opiekę nad pacjentami zapewni lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu HBV. Pacjenci muszą mieć ujemne przeciwciała przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV-Ab) lub dodatnie HCV-Ab, ale niewykrywalny poziom HCV-RNA. Uwaga: pacjenci z wykrywalnym HCV-RNA nie kwalifikują się do badania.
• Pacjenci muszą otrzymać zgodę ubezpieczyciela lub być gotowi zapłacić za komercyjny gefitynib.
• Wiek >/= 18 lat.
• Stan sprawności ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, patrz Załącznik A)
• Oczekiwana długość życia powyżej 12 tygodni.

• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Leukocyty ≥3000/ml
  • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500/ml
  • Płytki krwi ≥100 000/ml

  • Bilirubina całkowita >1,5 x górna granica normy (GGN)

    *Dla pacjentów z zespołem Gilberta bilirubina całkowita >3,0 x ULN

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × instytucjonalna górna granica normy; u pacjentów ze stwierdzonymi przerzutami do wątroby AspAT i/lub ALT > 5x GGN
  • Kreatynina ≤1,5 ​​× instytucjonalna górna granica normy

• Wpływ EGF816 i gefitynibu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji podczas badania i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

  • Całkowita abstynencja (gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. Okresowa abstynencja (np. kalendarz, owulacja, objawy termiczne, metody poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji
  • Sterylizacja kobiet (u których wykonano chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony przez kontrolną ocenę poziomu hormonów
  • Partner płci męskiej: sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym). W przypadku badanych kobiet partner po wazektomii powinien być jedynym partnerem dla tego pacjenta.
  • Połączenie dowolnych dwóch z poniższych (a+b lub a+c lub b+c):
  • A. Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzenia <1%), np. hormonalnego krążka dopochwowego lub hormonalnej antykoncepcji przezskórnej.
  • B. Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS)
  • C. Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym.
  • D. W przypadku stosowania doustnej antykoncepcji kobiety powinny być stabilne na tej samej pigułce przez co najmniej 30 dni przed przyjęciem badanego leku.
  • Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiednie do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub co najmniej sześć tygodni temu przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez) lub podwiązanie jajowodów. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznaje się, że nie może ona zajść w ciążę.
  • Mężczyźni aktywni seksualnie muszą wyrazić zgodę na stosowanie prezerwatywy podczas stosunku w trakcie przyjmowania leku i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia; mężczyźni nie powinni płodzić dzieci w tym okresie. Prezerwatywa jest obowiązkowa także dla mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur przesiewowych należy uzyskać pisemną świadomą zgodę.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy z klinicznie czynną lub objawową śródmiąższową chorobą płuc lub śródmiąższowym zapaleniem płuc (tj. wpływającymi na codzienne czynności lub wymagającymi interwencji terapeutycznej) oraz pacjenci z klinicznie istotną śródmiąższową chorobą płuc lub popromiennym zapaleniem płuc w wywiadzie.
• Pacjenci z klinicznie objawowymi przerzutami do mózgu lub chorobą opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci mogą otrzymywać stabilną dawkę kortykosteroidów w celu kontrolowania przerzutów do mózgu, jeśli przyjmowali stabilną dawkę przez dwa tygodnie przed badanym leczeniem i nie wykazują objawów klinicznych.
• Pacjenci, u których napromieniano pola płucne w ciągu czterech tygodni od rozpoczęcia leczenia. W przypadku pacjentów otrzymujących paliatywną radioterapię kręgów piersiowych, żeber lub innych miejsc, w których polem promieniowania są płuca, radioterapię należy zakończyć co najmniej dwa tygodnie przed rozpoczęciem leczenia. W przypadku wszystkich radioterapii paliatywnych do wszystkich innych miejsc, przed rozpoczęciem leczenia musi upłynąć co najmniej 7 dni. Od napromieniowania w celu wyleczenia musiało upłynąć co najmniej sześć miesięcy.
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację (np. w obrębie klatki piersiowej, jamy brzusznej lub miednicy) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej procedury. Chirurgia klatki piersiowej wspomagana wideo (VATS) i mediastinoskopia nie będą liczone jako poważna operacja, a pacjentów można włączyć do badania ≥1 tydzień po zabiegu.
• Pacjenci, którzy nie mogą lub nie chcą poddać się biopsji w celach badawczych w okresie badań przesiewowych, 2-3 tygodni w trakcie terapii oraz w czasie progresji.
• Pacjenci z drugim, klinicznie aktywnym nowotworem. Pacjenci z drugim rakiem, który był leczony z zamiarem wyleczenia i/lub są obecnie nieaktywni, są dopuszczani.
• Pacjenci po przeszczepie szpiku kostnego lub narządu miąższowego.
• Znana historia seropozytywności ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (badanie na obecność wirusa HIV nie jest obowiązkowe).
• Uczestnicy, którzy przyjmują innych agentów śledczych. Pacjenci wcześniej leczeni badanymi lekami muszą przejść okres wymywania trwający co najmniej jeden tydzień lub pięć okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed rozpoczęciem leczenia.
• Pacjenci otrzymujący jednocześnie leki immunosupresyjne lub przewlekle stosujący kortykosteroidy, z wyjątkiem pacjentów przyjmujących steroidy w celu opanowania przerzutów do mózgu, steroidów stosowanych miejscowo lub wziewnie lub steroidów podawanych miejscowo.

• Pacjenci z klinicznie istotną, niekontrolowaną chorobą układu krążenia, taką jak:

  • Niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
  • Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
  • Pacjenci z udokumentowaną zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie (klasyfikacja czynnościowa III-IV według New York Heart Association)
  • Choroba naczyń obwodowych
  • Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem zdefiniowanym jako skurczowe ciśnienie krwi (SBP) ≥ 160 mm Hg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) ≥ 100 mm Hg, z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich. Rozpoczęcie lub dostosowanie leków przeciwnadciśnieniowych jest dozwolone przed badaniem przesiewowym
  • Arytmie komorowe
  • Nadkomorowe i węzłowe zaburzenia rytmu niekontrolowane lekami
  • Inne zaburzenia rytmu serca niekontrolowane lekami
  • Pacjenci z skorygowanym odstępem QT (QTc) ≥450 ms (mężczyźni) lub ≥460 ms (kobiety) przy zastosowaniu korekcji Fridericia (QTcF) w przesiewowym EKG (przy użyciu potrójnego EKG)
  • Pacjenci z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT w wywiadzie lub torsade de pointes w wywiadzie
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do EGF816 lub gefitynibu.
• Uczestnicy otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4, nie kwalifikują się. Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest, aby regularnie przeglądać często aktualizowaną listę, taką jak http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medyczne teksty referencyjne, takie jak Physicians' Desk Reference, mogą również zawierać te informacje. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy.
• Niezdolność lub niechęć do połykania tabletek lub kapsułek.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ wpływ EGF816 i gefitynibu na rozwijający się płód jest nieznany. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki EGF816 lub gefitynibem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona EGF816 i gefitynibem