Badanie lokalnej infiltracji krocza (PLIS)

Potrzeba próby

1.1. Tło

Uraz krocza podczas porodu może być jatrogenny (nacięcie krocza) lub samoistny (rozdarcie krocza). Uraz pierwszego stopnia obejmuje tylko skórę krocza, podczas gdy naderwanie krocza drugiego stopnia (2PT) obejmuje również mięśnie krocza1,2. Pęknięcie III stopnia obejmuje zwieracz odbytu, a rozdarcie IV stopnia obejmuje cały zespół zwieraczy odbytu (zwieracz zewnętrzny i wewnętrzny) oraz nabłonek odbytu1,2. Nacięcie krocza (Epi) jest zwykle wykonywane w sposób przyśrodkowo-boczny lub boczny i z definicji jest uważane za ranę szarpaną drugiego stopnia. Zachorowalność związana z położniczym uszkodzeniem zwieracza odbytu (rozdarcie krocza III lub IV stopnia) jest znacznie większa niż w przypadku rozdarcia I lub II stopnia1,2.

Naprawę rozdarcia krocza można przeprowadzić w znieczuleniu zewnątrzoponowym, które stosowano podczas porodu, bez dodatkowej analgezji. Jeśli pacjent rodzi się bez znieczulenia zewnątrzoponowego, krótko działający środek miejscowo znieczulający, taki jak lidokaina, może zostać wprowadzony do brzegów rany przed założeniem szwów.

Skala problemu Roczna liczba porodów w Kanadzie zbliża się do 390 000, z czego ponad 145 000 spodziewanych jest w Ontario3. Donoszono, że około 70% porodów w Ontario to porody siłami natury4. Nacięcie krocza występuje w około 20% porodów drogą pochwową, w 50% dochodzi do rozerwania krocza 1. lub 2. stopnia, a 3,2% porodów drogami natury jest powikłanych rozdarciem krocza 3. lub 4. stopnia4,5.

Ból i stan chorobowy związany z ranami szarpanymi krocza Liczne badania dotyczyły krótko- i długoterminowego bólu i chorobowości związanych z ranami szarpanymi krocza. Chociaż liczby różnią się w zależności od lokalnych praktyk oraz różnic kulturowych i etnicznych, większość zgadza się, że uraz krocza jest głównym źródłem bólu i chorobowości6-12. W większości badań podano wyniki w skali numerycznej (NRS) lub wizualnej skali analogowej (VAS), w których pacjent ocenia ból odpowiednio ustnie (od 0 do 10) lub na 10-centymetrowej linijce13. W niektórych badaniach wyniki VAS związane z 2PT/Epi przekraczały 5, a nawet 8,5 w pierwszej dobie po porodzie7,9,12. Ponadto wykazano, że rany szarpane krocza, jatrogenne lub samoistne, są związane z zakłóceniem codziennych czynności, takich jak siedzenie, chodzenie, oddawanie moczu i wypróżnienia14-19. Niektórzy donosili, że ponad 55% kobiet z 2PT/Epi doświadczyło zakłócenia co najmniej jednej codziennej czynności, którą przypisywano bólowi krocza7, a inni wykazali, że od 45 do 75% kobiet z 2PT/Epi skarżyło się na co najmniej umiarkowaną ból podczas siedzenia lub poruszania się10. Stwierdzono również, że ból krocza związany z 2PT/Epi zakłóca karmienie piersią, a odpowiednia analgezja ma korzystny wpływ na tę kwestię14-16. Ponadto stwierdzono, że ostry ból w okresie bezpośrednio poporodowym był związany z większym ryzykiem wystąpienia bólu uporczywego 8 tygodni po porodzie, a także z rozwojem depresji poporodowej7. Autorzy postawili hipotezę, że nasilenie bólu ostrego jest nie tylko wskaźnikiem rozwoju bólu uporczywego, ale także odgrywa rolę w patofizjologii plastyczności przejścia bólu ostrego do przewlekłego.

Uśmierzanie bólu – obecna praktyka

Jak wspomniano, rozdarcie krocza jest zwykle naprawiane i zszywane przy użyciu wcześniej istniejącego znieczulenia zewnątrzoponowego, które zostało użyte do porodu. Gdy znieczulenie zewnątrzoponowe ustąpi, kobiety prawdopodobnie odczują ból krocza, głównie w ciągu pierwszych 24 godzin po porodzie. W kilku badaniach zbadano korzyści płynące z różnych schematów leczenia przeciwbólowego, w tym leków przeciwbólowych doustnych lub doodbytniczych, metod niefarmakologicznych i miejscowych środków znieczulających20-25. W większości placówek podawane są doustne środki przeciwbólowe, czy to w ramach wcześniej zaplanowanego planu przeciwbólowego, czy na życzenie pacjenta.

Pomimo wysiłków zmierzających do złagodzenia bólu krocza, obecne akceptowalne protokoły leczenia bólu mają kilka ograniczeń. Po pierwsze, stosowanie leków systematycznych w celu leczenia miejscowego bólu może wywołać działania niepożądane, a z drugiej strony nie być ukierunkowanym na konkretny ból. Po drugie, wiele kobiet ma obawy dotyczące stosowania leków ogólnoustrojowych wraz z karmieniem piersią, pomimo zapewnień ze strony personelu medycznego. Nie udowodniono, aby stosowane miejscowo środki znieczulające łagodziły poporodowe rozdarcie krocza, a analgezja doodbytnicza była badana tylko jako pojedynczy środek w porównaniu z placebo, a nie jako dodatek do powszechnie stosowanych protokołów leczenia bólu, dlatego nie wykazano wyższości.

W Sunnybrook Health Sciences Centre) wprowadzono protokół na żądanie pacjenta, który obejmuje acetaminofen (doustnie, 1000 mg co 6 godzin, PRN) i naproksen (doustnie, 400 mg co 6 godzin, PRN). Dodatkowo pacjentki mogą poprosić o miejscowy 4% roztwór lidokainy i doustny oksykodon 5-10 mg co 4 godziny (do 40 mg/dobę u matek karmiących piersią).

1.2. Hipoteza

Wstrzyknięcie długo działającego środka znieczulającego miejscowo w brzegi 2PT/Epi, przed założeniem szwów, u kobiet, które miały poród drogą pochwową w znieczuleniu zewnątrzoponowym, zapewni dłuższe i skuteczniejsze uśmierzenie bólu w porównaniu z powszechną praktyką niestosowania środków miejscowo znieczulających.

1.3. Pytania badawcze

1.3.1. Podstawowe pytanie badawcze

Wykorzystując technikę PICOT, podstawowe pytanie badawcze dotyczy pięciu głównych aspektów badania: populacji, interwencji, porównania, wyniku i czasu.

P: U kobiet, które odbyły poród drogą pochwową w znieczuleniu zewnątrzoponowym i które przeszły nacięcie krocza lub pęknięcie krocza II stopnia, I: Czy miejscowe wstrzyknięcie bupiwakainy do brzegów 2PT/Epi C: w porównaniu z obecną praktyką nie środek przeciwbólowy O: zwiększenie lub zmniejszenie bólu krocza T: 6 godzin po ostatnim bolusie zewnątrzoponowym?

1.3.2. Inne pytania badawcze

U kobiet, które miały poród drogą pochwową w znieczuleniu zewnątrzoponowym i które przeszły nacięcie krocza lub pęknięcie drugiego stopnia, czy miejscowe wstrzyknięcie bupiwakainy na krawędzie 2PT/Epi w porównaniu do braku działania przeciwbólowego zwiększa lub zmniejsza -

• Czas do pierwszego ruchu (wstania z łóżka w celu wykonania jakiejkolwiek czynności).
• Czas do pierwszego podania środka przeciwbólowego.
• Liczba podań leków przeciwbólowych w ciągu 24 godzin po ostatnim bolusie zewnątrzoponowym.
• Ból krocza po 12 i 24 godzinach (±30 minut) po ostatnim bolusie zewnątrzoponowym.
• Najsilniejszy ból krocza w spoczynku w ciągu pierwszych 12 i 24 godzin po ostatnim bolusie zewnątrzoponowym.
• Najsilniejszy ból krocza podczas siedzenia w ciągu pierwszych 12 i 24 godzin po ostatnim bolusie zewnątrzoponowym.
• Najsilniejszy ból krocza podczas chodzenia i karmienia piersią w ciągu pierwszych 12 i 24 godzin po ostatnim bolusie zewnątrzoponowym.
• Najsilniejszy ból krocza podczas karmienia piersią w ciągu pierwszych 12 i 24 godzin po ostatnim bolusie zewnątrzoponowym.
• Najsilniejszy ból krocza podczas spoczynku, siedzenia, chodzenia i karmienia piersią w ciągu pierwszych 12 i 24 godzin po ostatnim bolusie zewnątrzoponowym.

1.4. Dowody potwierdzające hipotezę

Potencjalna interwencja - miejscowe naciekanie rany operacyjnej środkami miejscowo znieczulającymi

Miejscowe środki znieczulające były stosowane w schematach znieczulenia multimodalnego w celu zmniejszenia zapotrzebowania na analgezję pooperacyjną, głównie opioidy26. W kilku doniesieniach wykazano skuteczność miejscowej infiltracji anestetyków w ranach chirurgicznych. Niektórzy stwierdzili zmniejszenie zarówno pooperacyjnego stosowania środków przeciwbólowych, jak i wyników VAS, podczas gdy niektórzy zgłaszali skromniejsze wyniki27-33.

Miejscowe naciekanie ran szarpanych krocza środkiem miejscowo znieczulającym lub solą fizjologiczną

W dwóch badaniach zbadano naciekanie rany szarpanej krocza jako środek zapobiegawczy zapewniający dłuższe działanie przeciwbólowe po ustąpieniu znieczulenia zewnątrzoponowego.

Pierwsza, autorstwa Khana i Lilforda, pochodzi z roku 198734. W swoich badaniach porównali trzy grupy kobiet po nacięciu krocza (po 50 kobiet w każdej grupie): grupa 1 miała znieczulenie zewnątrzoponowe, grupa 2 miała znieczulenie zewnątrzoponowe i miejscową infiltrację soli fizjologicznej, a grupa 3 nie miała znieczulenia zewnątrzoponowego i otrzymała lignokaina przed zszyciem nacięcia krocza. Wykluczyli kobiety z dużymi rozdarciami krocza, rozszerzonymi nacięciami krocza lub rozdarciami krocza trzeciego stopnia. Odkryli, że zarówno grupa 2, jak i 3 miały niższe wyniki w zakresie bólu pierwszego dnia po porodzie, a grupa 2 (zewnątrzoponowa + sól fizjologiczna) miała najniższe wyniki w zakresie bólu. Doszli do wniosku, że sztuczny obrzęk wywołany przez infiltrowane czynniki (niezależnie od tego, który czynnik) akomoduje zapalną odpowiedź obrzękową, zapobiegając w ten sposób uciskowi tkanki przez szwy i zapobiegając wynikającemu z tego bólowi. To badanie miało pewne ograniczenia, ponieważ nie było zaślepione, wykluczało łzy krocza, zostało przeprowadzone trzy dekady temu, kiedy praktyki były inne, i nie kontrolowało różnych czynników zakłócających.

Drugi raport jest nowszy, ale uwzględniono tylko pacjentów z nacięciem krocza35. W tym podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu prospektywnym bezpośrednio przed rozpoczęciem naprawy krocza wykonano infiltrację 15 ml 0,75% ropiwakainy, 1% lidokainy lub soli fizjologicznej. Łącznie uwzględniono 154 pacjentów. Autorzy nie stwierdzili różnic między czasem do pierwszej prośby o podanie doustnego środka przeciwbólowego ani oceną bólu w ciągu pierwszych 24 godzin po porodzie. Jednak, chociaż w tym badaniu zastosowano bardziej odpowiednią metodologię, nie porównano pacjentów z powszechną praktyką (która polega na infiltracji żadnego czynnika), obejmowało tylko kobiety z nacięciem krocza i wykluczono kobiety z porodem operacyjnym drogą pochwową i nie zgłoszono mocy badanie.

Bupiwakaina

Chlorowodorek bupiwakainy to monohydrat 2-piperydynokarboksyamidu, 1-butylo-N-(2,6-dimetylofenylo)-monochlorowodorku, białego krystalicznego proszku, który jest dobrze rozpuszczalny w 95% etanolu, rozpuszczalny w wodzie i słabo rozpuszczalny w chloroformie lub acetonie. Jest dostępny w sterylnych roztworach izotonicznych z epinefryną (w postaci dwuwinianu) lub bez niej, do wstrzykiwań poprzez naciek miejscowy, blokadę nerwów obwodowych oraz blokadę zewnątrzoponową ogonową i lędźwiową. Pod względem chemicznym i farmakologicznym jest spokrewniony z aminoacylowymi środkami miejscowo znieczulającymi, a chemicznie z lidokainą.

Początek działania chlorowodorku bupiwakainy jest szybki, a znieczulenie długotrwałe. Czas trwania znieczulenia jest znacznie dłuższy w przypadku chlorowodorku bupiwakainy niż w przypadku jakiegokolwiek innego powszechnie stosowanego środka miejscowo znieczulającego. Zauważono również, że po powrocie czucia utrzymuje się okres analgezji, w którym zmniejsza się zapotrzebowanie na silne leki przeciwbólowe. Okres półtrwania chlorowodorku bupiwakainy u dorosłych wynosi 2,7 godziny36. Do celów tego badania wybrano bupiwakainę, ponieważ działa ona długo37 i prawdopodobnie przynosi ulgę w bólu po ustąpieniu znieczulenia zewnątrzoponowego.

W jaki sposób zostaną wykorzystane informacje z badania? Jeśli proponowana hipoteza zostanie potwierdzona, kobietom można będzie zaoferować lepsze leczenie bólu i poprawić jakość opieki poporodowej. Ponadto złagodzenie poporodowego bólu krocza pozwoli kobietom lepiej opiekować się swoim potomstwem.

Proponowana rozprawa

2.1. Proponowany projekt próbny

Proponowane badanie będzie dwuramiennym, randomizowanym, kontrolowanym badaniem z pojedynczą maską

2.2. Planowane interwencje

2.2.1. Randomizacja

Po wyrażeniu przez kobietę zgody na udział w badaniu kwalifikacja musi zostać potwierdzona. Po potwierdzeniu kwalifikacji kobiety zostaną losowo przydzielone do badania przy użyciu wygenerowanej komputerowo sekwencji i zapieczętowanych kopert do jednego z trzech ramion badania: wstrzyknięcie bupiwakainy lub wstrzyknięcie pozorowane w celu odzwierciedlenia aktualnej opieki.

2.2.2. Wszyscy uczestnicy badania

Przed wstrzyknięciem leku interwencyjnego pacjent zostanie poproszony o naciśnięcie przycisku bolusa znieczulenia zewnątrzoponowego; czas, w którym to nastąpi, zostanie zarejestrowany. Długość 2PT/Epi będzie mierzona w centymetrach i dokumentowana. Rana szarpana zostanie zszyta szwem Caprosyn 2-0. Do zamknięcia skóry zostaną użyte szwy podskórne.

2.2.3. Ramię bupiwakainy

Krawędzie 2PT/Epi zostaną nasączone 10 ml bupiwakainy 0,5% + epinefryny 50 mcg przed założeniem szwów.

2.2.4. Ramię kontrolne

Wstrzyknięcie pozorowane zostanie wykonane za pomocą strzykawki wypełnionej 10 ml 0,9% NaCl, ale płyn nie zostanie wstrzyknięty do krawędzi rany szarpanej, ale odrzucony. Wstrzyknięcie pozorowane trwa nie krócej niż 10 sekund.

2.3. Metody ochrony przed uprzedzeniami

Randomizacja zostanie przeprowadzona przy użyciu oprogramowania komputerowego. Pacjenci i ich osoby towarzyszące zostaną poproszeni o nie obserwowanie procesu iniekcji. Lekarz wykonujący naprawę krocza przygotuje zastrzyk poza salą pacjenta. Personel pielęgniarski, który będzie bezpośrednio zaangażowany w opiekę nad pacjentami, będzie zamaskowany do przydzielonego ramienia.

2.4. Planowane kryteria włączenia/wyłączenia

2.4.1. Kryteria przyjęcia

• Wiek matki > 18 lat
• Wiek ciążowy ≥34 tygodnie ciąży
• Poród dopochwowy
• Rana krocza (2PT/Epi)
• Skuteczne znieczulenie zewnątrzoponowe
• Brak znanej nadwrażliwości na bupiwakainę lub aminoamidowe środki znieczulające

2.4.2. Kryteria wyłączenia

• Historia medyczna przewlekłego zespołu bólowego
• Stosowanie morfiny w trakcie porodu

2.5. Czas trwania leczenia Leczenie zostanie podane w pojedynczej dawce. Kontrola będzie miała miejsce przez 24 godziny po ostatnim bolusie.

2.6. Główny wynik i inne wyniki

2.6.1. Podstawowy wynik

Pierwszorzędowym wynikiem będzie odsetek kobiet w ramieniu z bupiwakainą i bez leku przeciwbólowego, które uzyskają wynik w numerycznej skali oceny (NRS) ≤4 po 6 godzinach (±30 minut) po ostatnim bolusie zewnątrzoponowym.

Numeryczna skala ocen (NRS)

NRS dla bólu jest jednowymiarową miarą natężenia bólu u dorosłych. Jest to segmentowa numeryczna wersja wizualnej skali analogowej (VAS), w której respondent wybiera liczbę całkowitą (0-10 liczb całkowitych), która najlepiej odzwierciedla intensywność jego bólu. NRS jest zakotwiczony w terminach opisujących skrajne nasilenie bólu, gdzie 0 oznacza jedną skrajność bólu (np. „Brak bólu”), a 10 reprezentuje drugą skrajność bólu (np. „Ból tak silny, jak można sobie wyobrazić” i „najgorszy ból, jaki można sobie wyobrazić” ). Rejestruje się liczbę, którą respondent wskazuje na skali, aby ocenić intensywność bólu. Wyniki wahają się od 0 do 1013.

Wizualna skala analogowa (VAS)

Ból VAS to ciągła skala składająca się z poziomej lub pionowej linii, zwykle o długości 10 centymetrów (100 mm), zakotwiczona przez 2 deskryptory słowne, po jednym dla każdego skrajnego objawu. Respondent jest proszony o umieszczenie linii prostopadłej do linii VAS w punkcie reprezentującym intensywność bólu. Wynik określa się mierząc odległość (mm) na linii 10 cm między kotwicą „brak bólu” a znakiem pacjenta, dostarczając zakres wyników od 0-100 (mm) lub 0-10 (cm). Wyższy wynik wskazuje na większą intensywność bólu. Na podstawie rozkładu punktacji bólu VAS u pacjentów po zabiegach chirurgicznych zalecono następujące punkty odcięcia bólu VAS: brak bólu (0-4 mm), ból łagodny (5-44 mm), ból umiarkowany (45-74 mm) i silny ból (75-100 mm). Nie jest wymagane żadne szkolenie poza umiejętnością posługiwania się linijką do mierzenia odległości w celu ustalenia wyniku13.

2.6.3. Inne wyniki

Poniżej przedstawiono inne wyniki, które zostaną porównane w trzech ramionach interwencji:

• Czas do pierwszego ruchu (wstania z łóżka).
• Czas do pierwszego podania środka przeciwbólowego.
• Liczba podań dodatkowych leków przeciwbólowych w ciągu pierwszych 24 godzin po ostatnim bolusie zewnątrzoponowym.
• NRS po 12 i 24 godzinach (±30 minut) po ostatnim bolusie zewnątrzoponowym.
• Najwyższy NRS podczas spoczynku w ciągu pierwszych 12 i 24 godzin po ostatnim bolusie zewnątrzoponowym.
• Najwyższy NRS podczas siedzenia w ciągu pierwszych 12 i 24 godzin po ostatnim bolusie zewnątrzoponowym.
• Najwyższy NRS podczas chodzenia w ciągu pierwszych 12 i 24 godzin po ostatnim bolusie zewnątrzoponowym.
• Najwyższy NRS podczas karmienia piersią w ciągu pierwszych 12 i 24 godzin po ostatnim bolusie zewnątrzoponowym.

2.7. Wielkość próby i planowany wskaźnik rekrutacji

Próbki grupowe o wielkości 323 w grupie pierwszej i 323 w grupie drugiej osiągają 80% mocy, aby wykryć różnicę między proporcjami grup wynoszącą -0,0990 (redukcja o 30%). Zakłada się, że proporcja w grupie pierwszej (grupie leczonej) wynosi 0,3300 przy hipotezie zerowej i 0,2310 przy hipotezie alternatywnej. Odsetek w grupie drugiej (grupie kontrolnej) wynosi 0,3300. Stosowaną statystyką testową jest dwustronny test Z z pulą wariancji. Poziom istotności testu ustalono na poziomie 0,0500.

Aby uwzględnić 10% utratę obserwacji, wielkość próby zostanie zawyżona do 355 na grupę. Da to całkowitą wielkość próby 710 dla 2 ramion. Obliczenia przeprowadzono z wykorzystaniem PASS Version 12 (Hintze, J. (2014). NCSS spółka z ograniczoną odpowiedzialnością Kaysville, Utah).

2.8. Plan analizy

2.8.1. Analiza pośrednia

Tymczasowa analiza skuteczności (główny wynik) jest planowana, gdy 50% wszystkich pacjentów będzie miało dostępne dane dotyczące wyników. Do scharakteryzowania tempa wydawania błędu typu I, gdzie funkcją wydatkowania jest granica O'Briena-Fleminga, zostanie użyta metoda grupowej sekwencji Lan i DeMets. Nominalny poziom alfa w analizie pośredniej (50% uczestników) wynosi 0,0031, aw analizie końcowej (100%) wynosi 0,049. Ponadto zostanie przeprowadzona analiza daremności, w ramach której prawdopodobieństwo znalezienia istotnego wyniku na końcu badania zostanie obliczone na podstawie aktualnego trendu danych, hipotezy zerowej i alternatywnej.

2.8.2. Analiza końcowa

Statystyki opisowe zostaną obliczone dla wszystkich interesujących nas zmiennych. Miary ciągłe, takie jak wiek, zostaną podsumowane za pomocą średnich i odchyleń standardowych, podczas gdy miary kategoryczne zostaną podsumowane za pomocą liczb i wartości procentowych.

Główny wynik, odsetek kobiet z NRS≥4, zostanie porównany między ramionami przy użyciu testów proporcji.

Wynik drugorzędny zostanie porównany między ramionami przy użyciu testów chi-kwadrat (lub dokładnych testów Fishera w przypadku niskiej oczekiwanej liczby komórek).

Pozostałe miary wyników, takie jak Czas do pierwszego przejścia, są miarami ciągłymi lub interwałowymi. Zostaną one ocenione za pomocą testów t lub testów sumy rang Wilcoxona w przypadku danych o rozkładzie innym niż normalny.

Wszystkie analizy zostaną przeprowadzone przy użyciu SAS w wersji 9.4 (SAS Institute, Cary, Karolina Północna, USA).