Perineal lokal infiltrasjonsstudie (PLIS)

Behovet for rettssaken

1.1. Bakgrunn

Perineal traume under fødselen kan være iatrogent (episiotomi) eller spontant (perineal rift). Førstegradsskade involverer kun perinealhuden, mens en 2.grads perineal rift (2PT) også involverer perinealmuskler1,2. En 3.-grads rift involverer analsfinkteren, og en 4.-grads rift involverer hele analsfinkterkomplekset (eksterne og indre analsfinkter) og analepitelet1,2. En episiotomi (Epi) utføres vanligvis på en mediolateral eller lateral måte, og anses per definisjon som en 2. grads laceration. Sykeligheten forbundet med obstetrisk analsfinkterskade (3. eller 4. grads perineal rift) er betydelig høyere enn ved 1. eller 2. grads rift1,2.

Reparasjonen av en perineal tåre kan gjøres ved hjelp av epidural anestesi som ble brukt under fødselen, uten ytterligere smertestillende. Hvis pasienten fødes uten epidural anestesi, kan et korttidsvirkende lokalbedøvelsesmiddel, som lidokain, infiltreres til kantene av såret før suturering.

Omfanget av problemet Det årlige antallet leveranser i Canada nærmer seg 390 000, hvorav mer enn 145 000 forventes å finne sted i Ontario3. Det har blitt rapportert at omtrent 70 % av fødsler i Ontario er vaginale fødsler4. Episiotomier forekommer i omtrent 20 % av vaginale fødsler, med 50 % en 1. eller 2. grads perineal rift, og 3,2 % av vaginale fødsler er komplisert av en 3. eller 4. grads perineal rift4,5.

Smerter og sykelighet assosiert med perineale rifter Tallrike studier har tatt for seg kort- og langsiktig smerte og sykelighet forbundet med perineale rifter. Mens tallene varierer i henhold til lokal praksis og kulturelle og etniske forskjeller, er de fleste enige om at perineal traume er en viktig kilde til smerte og sykelighet6-12. De fleste studier rapporterte Numeric Rating Scale (NRS) eller Visual Analog Scale (VAS) skårer der smerte rangeres av pasienten verbalt (fra 0 til 10) eller på en 10 cm linjal13. Noen av studiene har rapportert VAS-skår assosiert med 2PT/Epi på mer enn 5, og opp til 8,5, den første dagen etter fødselen7,9,12. Dessuten har det vist seg at perineale rifter, iatrogene eller spontane, er assosiert med forstyrrelser i daglige aktiviteter som sittende, ambulering, vannlating og avføring14-19. Noen har rapportert at mer enn 55 % av kvinnene med 2PT/Epi opplevde forstyrrelser med minst én daglig aktivitet som ble tilskrevet perineal smerte7, og andre har vist at mellom 45-75 % av kvinnene med 2PT/Epi klaget over minst moderate smerte mens du sitter eller beveger deg10. Perineal smerte assosiert med 2PT/Epi ble også funnet å forstyrre amming, og riktig analgesi ble funnet å ha en gunstig effekt på denne saken14-16. Videre ble akutte smerter i den umiddelbare postpartum perioden funnet å være assosiert med en høyere risiko for vedvarende smerte 8 uker postpartum, samt med utvikling av postpartum depresjon7. Forfatterne antok at alvorlighetsgraden av akutt smerte ikke bare er en markør for utvikling av vedvarende smerte, men også spiller en rolle i plastisitets-patofysiologien til akutt-til-kronisk smerteovergang.

Smertelindring - gjeldende praksis

Som nevnt repareres og sys perineal tåre vanligvis ved hjelp av den eksisterende epiduralbedøvelsen som ble brukt til levering. Når epiduralbedøvelsen forsvinner, vil kvinnene sannsynligvis oppleve noe perineal smerte, hovedsakelig i løpet av de første 24 timene etter fødselen. Flere studier har undersøkt fordelene med ulike smertestillende regimer, inkludert orale eller rektale analgetika, ikke-farmakologiske metoder og aktuelle anestetika20-25. I de fleste institusjoner gis orale analgetika, enten i en forhåndsplanlagt smertestillende plan eller etter pasientens forespørsel.

Til tross for forsøk på å lindre perineal smerte, har gjeldende akseptable smertebehandlingsprotokoller flere begrensninger. For det første kan bruk av systematiske medisiner for å behandle lokal smerte indusere bivirkninger, og ikke målrette den spesifikke smerten mot den andre. For det andre har mange kvinner bekymringer angående bruk av systemiske medisiner sammen med amming, til tross for forsikring fra medisinsk personell. Lokalt påførte anestetika ble ikke bevist å lindre postpartum perineal tåre, og rektal analgesi ble kun studert som et enkelt middel sammenlignet med placebo, og ikke som et supplement til vanlig brukte smertebehandlingsprotokoller, og derfor ble ingen overlegenhet vist.

Ved Sunnybrook Health Sciences Centre innføres en protokoll for pasientforespørsel, som inkluderer paracetamol (oral, 1000 mg hver 6. time, PRN) og naproxen (oral, 400mg hver 6. time, PRN). I tillegg kan pasienter be om topisk lidokain 4 % oppløsning og oral oksykodon 5-10 mg hver 4. time (opptil 40 mg/dag hos ammende mødre).

1.2. Hypotese

Injeksjon av et langtidsvirkende lokalbedøvelsesmiddel i kantene av 2PT/Epi, før suturering, hos kvinner som hadde en vaginal fødsel med epiduralbedøvelse, vil gi lengre og mer effektiv smertelindring sammenlignet med vanlig praksis med å ikke bruke lokalbedøvelse.

1.3. Forskningsspørsmål

1.3.1. Primært forskningsspørsmål

Ved å bruke PICOT-teknikken tar det primære forskningsspørsmålet for seg fem hovedaspekter ved forsøket: populasjon, intervensjon, sammenligning, utfall og tid.

P: Hos kvinner som har hatt en vaginal fødsel under epidural anestesi og har opplevd en episiotomi eller en 2. grads perineal rift, I: Gjør den lokale injeksjonen av bupivakain til kantene av 2PT/Epi C: sammenlignet med en gjeldende praksis med ingen smertestillende O: øke eller redusere perineal smerte T: 6 timer etter siste epidural bolus?

1.3.2. Andre forskningsspørsmål

Hos kvinner som har hatt en vaginal fødsel under epidural anestesi og har opplevd en episiotomi eller en 2. grads rift, øker eller reduserer den lokale injeksjonen av bupivakain til kantene av 2PT/Epi sammenlignet med ingen smertestillende -

• Tid til første ambulasjon (å stå opp av sengen for enhver aktivitet).
• Tid til første smertestillende administrering.
• Antall smertestillende administrasjoner i løpet av 24 timer etter siste epidural bolus.
• Perineal smerte 12 og 24 timer (±30 minutter) etter siste epidural bolus.
• Mest alvorlig perineal smerte i hvile i løpet av de første 12 og 24 timene etter siste epiduralbolus.
• Mest alvorlig perineal smerte mens du sitter i løpet av de første 12 og 24 timene etter siste epidural bolus.
• Mest alvorlig perineal smerte under gange og amming i løpet av de første 12 og 24 timene etter siste epiduralbolus.
• Mest alvorlig perineal smerte under amming i løpet av de første 12 og 24 timene etter siste epidural bolus.
• Mest alvorlig perineal smerte i hvile, sittende, gange og amming i løpet av de første 12 og 24 timene etter siste epiduralbolus.

1.4. Støttebevis for hypotesen

Potensiell intervensjon - lokal infiltrasjon av operasjonssår med lokalbedøvelse

Lokalbedøvelse har blitt brukt i multimodale anestesiregimer for å redusere behovet for postoperativ analgesi, hovedsakelig opioider26. Flere rapporter har vist effekten av lokal infiltrasjon av anestetika i operasjonssår. Noen har funnet reduksjoner i både postoperativ analgesibruk og VAS-skåre, mens noen rapporterte mer beskjedne utfall27-33.

Lokal infiltrasjon av perineale rifter med lokalbedøvelsesmiddel eller saltvann

To studier har undersøkt infiltrasjon av perineal laceration som et forebyggende tiltak for å gi langtidsvirkende smertelindring når epiduralbedøvelsen forsvinner.

Den første, av Khan og Lilford, dateres tilbake til 198734. I sin studie sammenlignet de tre grupper kvinner med episiotomier (50 kvinner i hver gruppe): gruppe 1 hadde epiduralbedøvelse, gruppe 2 hadde epiduralbedøvelse og lokal infiltrasjon av saltvann, og gruppe 3 hadde ikke epiduralbedøvelse, og fikk lignokain før sutur av episiotomien. De ekskluderte kvinner med store perineale rifter, utvidede episiotomier eller tredjegrads perineale rifter. De har funnet at både gruppe 2 og 3 hadde lavere smerteskår på dag 1 postpartum, og at gruppe 2 (epidural + saltvann) hadde de laveste smerteskårene. De konkluderte med at den kunstige hevelsen indusert av de infiltrerte midlene (uansett hvilket middel) gir rom for den inflammatoriske ødematøse responsen, og forhindrer dermed komprimering av vevet av suturene, og forhindrer smerten som følge av det. Denne studien hadde noen begrensninger ved at den ikke ble blindet, den ekskluderte perineale tårer, ble utført for tre tiår siden da praksis var forskjellig, og ikke kontrollerte for forskjellige konfoundere.

Den andre rapporten er nyere, men bare pasienter med episiotomier ble inkludert35. I denne dobbeltblinde randomiserte prospektive studien ble infiltrasjon med 15 ml 0,75 % ropivakain, 1 % lidokain eller saltvann utført umiddelbart før initiering av perineal reparasjon. Totalt 154 pasienter ble inkludert. Forfatterne fant ingen forskjeller mellom tid til første orale smertestillende forespørsel eller smertescore i løpet av de første 24 timene etter fødselen. Likevel, mens denne studien brukte en mer adekvat metodikk, sammenlignet den ikke pasienter med vanlig praksis (som er å infiltrere ingen midler), den inkluderte bare kvinner med episiotomier og ekskluderte kvinner med operative vaginale forløsninger, og rapporterte ikke kraften til studere.

Bupivakain

Bupivacaine Hydrochloride er 2-Piperidinkarboksamid, 1-butyl-N-(2,6-dimetylfenyl)-monohydroklorid, monohydrat, et hvitt krystallinsk pulver som er fritt løselig i 95 prosent etanol, løselig i vann og lett løselig i kloroform eller aceton. Det er tilgjengelig i sterile isotoniske løsninger med og uten epinefrin (som bitartrat) 1:200 000 for injeksjon via lokal infiltrasjon, perifer nerveblokk og kaudale og lumbale epidurale blokkeringer. Det er kjemisk og farmakologisk relatert til aminoacyl lokalbedøvelsesmidler, og er kjemisk relatert til lidokain.

Virkningen begynner raskt med Bupivacaine Hydrochloride og anestesi er langvarig. Varigheten av anestesi er betydelig lengre med Bupivacaine Hydrochloride enn med noen annen vanlig lokalbedøvelse. Det er også lagt merke til at det er en periode med analgesi som vedvarer etter at følelsen er tilbake, i løpet av denne tiden reduseres behovet for sterke analgetika. Halveringstiden til Bupivacaine Hydrochloride hos voksne er 2,7 timer36. Bupivacaine ble valgt for formålet med denne studien siden det er langtidsvirkende37 og sannsynligvis vil gi smertelindring når epiduralanalgesien har avtatt.

Hvordan vil informasjonen fra studien brukes? Hvis den foreslåtte hypotesen vil bli bevist, kan bedre smertebehandling tilbys til kvinner, og forbedre kvaliteten på postpartum omsorg. I tillegg vil lindring av postpartum perineal smerte gjøre det mulig for kvinner å ta bedre vare på avkommet sitt.

Den foreslåtte rettssaken

2.1. Foreslått prøvedesign

Den foreslåtte studien vil være en to-armet, randomisert, enkeltmasket, kontrollert studie

2.2. Planlagte inngrep

2.2.1. Randomisering

Når en kvinne har samtykket til å bli vurdert for rettssaken, må kvalifikasjonen bekreftes. Når kvalifikasjonen er bekreftet, vil kvinnene bli randomisert inn i studien ved bruk av datamaskingenerert sekvens og forseglede konvolutter til en av tre studiearmer: Bupivacain-injeksjon eller sham-injeksjon for å gjenspeile gjeldende omsorg.

2.2.2. Alle studiedeltakere

Før injeksjon av intervensjonsmedikamentet, vil pasienten bli bedt om å trykke på bolusknappen for epidural analgesi; tidspunktet for dette vil bli registrert. Lengden på 2PT/Epi vil bli målt i centimeter og dokumentert. Riften vil bli suturert med 2-0 Caprosyn-sutur. Subkutikulære suturer vil bli brukt for hudlukking.

2.2.3. Bupivacaine arm

Kantene på 2PT/Epi vil bli infiltrert med 10 ml Bupivacaine 0,5%+Epinephrine 50mcg før suturplassering.

2.2.4. Kontrollarm

Shaminjeksjon vil bli gjort med en sprøyte fylt med 10 ml NaCl 0,9 %, men væsken vil ikke injiseres til kantene av lacerasjonen, men kastes. Den falske injeksjonen vil vare ikke mindre enn 10 sekunder.

2.3. Metoder for å beskytte mot skjevhet

Randomiseringen vil bli gjort ved hjelp av en dataprogramvare. Pasientene og deres ledsagere vil bli bedt om ikke å observere injeksjonsprosessen. Legen som utfører perinealreparasjonen vil forberede injeksjonen utenfor pasientens rom. Pleiepersonalet som vil være direkte involvert i omsorgen for pasientene, vil maskeres til den tildelte armen.

2.4. Planlagte inkluderings-/eksklusjonskriterier

2.4.1. Inklusjonskriterier

• Mors alder > 18 år
• Svangerskapsalder ≥34 uker med svangerskap
• Vaginal levering
• Perineal laceration (2PT/Epi)
• Effektiv epidural anestesi
• Ingen kjent overfølsomhet overfor bupivakain eller aminoamidanestetika

2.4.2. Eksklusjonskriterier

• Medisinsk historie om et kronisk smertesyndrom
• Morfinbruk intrapartum

2.5. Varighet av behandlingsperiode Behandlingen vil gis som en enkelt dose. Oppfølging vil finne sted i 24 timer etter siste bolusdose.

2.6. Primært utfall og andre utfall

2.6.1. Primært resultat

Det primære utfallet vil være andelen kvinner i bupivakain-armen og den ikke-analgetiske armen som har en Numeric Rating Scale (NRS) score ≤4 ved 6 timer (±30 minutter) etter siste epidural bolus.

Numerisk vurderingsskala (NRS)

NRS for smerte er et endimensjonalt mål på smerteintensitet hos voksne. Det er en segmentert numerisk versjon av den visuelle analoge skalaen (VAS) der en respondent velger et helt tall (0-10 heltall) som best gjenspeiler intensiteten av smerten deres. NRS er forankret av termer som beskriver ekstreme smertealvorligheter, med 0 som representerer en smerteekstremitet (f.eks. "ingen smerte") og 10 representerer den andre smerteekstremiteten (f.eks. "smerte så ille som du kan forestille deg" og "verste smerte du kan tenke deg" ). Tallet som respondenten angir på skalaen for å vurdere smerteintensiteten, registreres. Poeng varierer fra 0 -1013.

Visual Analog Scale (VAS)

Smerte-VAS er en kontinuerlig skala som består av en horisontal eller vertikal linje, vanligvis 10 centimeter (100 mm) i lengde, forankret av 2 verbale deskriptorer, en for hvert symptomekstrem. Respondenten blir bedt om å plassere en linje vinkelrett på VAS-linjen på punktet som representerer smerteintensiteten. Poengsummen bestemmes ved å måle avstanden (mm) på 10-cm-linjen mellom "ingen smerte"-anker og pasientens merke, og gir en rekke poengsum fra 0-100 (mm) eller 0-10 (cm). En høyere score indikerer større smerteintensitet. Basert på fordelingen av smerte VAS-skår hos postkirurgiske pasienter, er følgende kuttpunkter på smerte-VAS anbefalt: ingen smerte (0-4 mm), mild smerte (5-44 mm), moderat smerte (45-74 mm) , og sterke smerter (75-100 mm). Ingen trening kreves annet enn evnen til å bruke en linjal for å måle avstand for å bestemme en poengsum13.

2.6.3. Andre utfall

Følgende er de andre resultatene som vil bli sammenlignet mellom de tre intervensjonsarmene:

• Tid til første ambulasjon (å stå opp av sengen).
• Tid til første smertestillende administrering.
• Antall administrasjoner av ytterligere smertestillende midler de første 24 timene etter siste epidural bolus.
• NRS 12 og 24 timer (±30 minutter) etter siste epidural bolus.
• Høyeste NRS i hvile de første 12 og 24 timene etter siste epiduralbolus.
• Høyeste NRS mens du sitter i løpet av de første 12 og 24 timene etter siste epiduralbolus.
• Høyeste NRS mens du går i løpet av de første 12 og 24 timene etter siste epiduralbolus.
• Høyeste NRS under amming i løpet av de første 12 og 24 timene etter siste epiduralbolus.

2.7. Prøvestørrelse og planlagt rekrutteringsrate

Gruppeprøvestørrelser på 323 i gruppe en og 323 i gruppe to oppnår 80 % kraft for å oppdage en forskjell mellom gruppeandelene på -0,0990 (30 % reduksjon). Andelen i gruppe en (behandlingsgruppen) antas å være 0,3300 under nullhypotesen og 0,2310 under den alternative hypotesen. Andelen i gruppe to (kontrollgruppen) er 0,3300. Teststatistikken som brukes er den tosidige Z-testen med samlet varians. Signifikansnivået til testen ble målrettet til 0,0500.

For å stå for 10 % tap for oppfølging vil prøvestørrelsen blåses opp til 355 per gruppe. Dette vil resultere i en total prøvestørrelse på 710 for de 2 armene. Beregningen ble utført ved bruk av PASS versjon 12 (Hintze, J. (2014). NCSS, LLC. Kaysville, Utah.).

2.8. Analyseplan

2.8.1. Interimsanalyse

En foreløpig analyse av effekt (det primære utfallet) er planlagt når 50 % av de totale forsøkspersonene har tilgjengelige resultatdata. Den gruppesekvensielle metoden til Lan og DeMets vil bli brukt for å karakterisere hastigheten som type I-feilen brukes med der forbruksfunksjonen er O'Brien-Fleming-grensen. Det nominelle alfanivået ved interimanalysen (50 % av deltakerne) er 0,0031 og ved den endelige analysen (100 %) er 0,049. I tillegg vil det bli gjennomført en futilitetsanalyse hvor sannsynligheten for å finne et signifikant resultat ved slutten av studien vil bli beregnet basert på dagens trend i dataene, null- og alternative hypoteser.

2.8.2. Endelig analyse

Beskrivende statistikk vil bli beregnet for alle variabler av interesse. Kontinuerlige mål som alder vil bli oppsummert ved bruk av gjennomsnitt og standardavvik, mens kategoriske mål vil oppsummeres ved bruk av tellinger og prosenter.

Det primære utfallet, andel kvinner med NRS≥4 , vil sammenlignes mellom armene ved hjelp av proporsjonstester.

Det sekundære resultatet vil bli sammenlignet mellom armene ved å bruke kjikvadrat-tester (eller Fishers eksakte tester ved lave forventede celletall).

De resterende utfallsmålene, for eksempel Tid til første ambulasjon, er kontinuerlige eller intervallmål. Disse vil bli vurdert ved hjelp av t-tester eller Wilcoxon rangsumtester ved ikke-normalfordelte data.

Alle analyser vil bli utført ved bruk av SAS versjon 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA).