Studie perineální lokální infiltrace (PLIS)

The Need for the Trial

1.1. Pozadí

Perineální trauma během porodu může být iatrogenní (episiotomie) nebo spontánní (perineální trhlina). Poranění prvního stupně zahrnuje pouze kůži perinea, zatímco trhlina perinea 2. stupně (2PT) zahrnuje také svaly perinea1,2. Trhlina 3. stupně zahrnuje anální svěrač a trhlina 4. stupně zahrnuje celý komplex análního svěrače (vnější a vnitřní anální svěrač) a anální epitel1,2. Epiziotomie (Epi) se obvykle provádí mediolaterálním nebo laterálním způsobem a podle definice je považována za tržnou ránu 2. stupně. Morbidita spojená s porodnickým poraněním análního svěrače (natržení perinea 3. nebo 4. stupně) je podstatně vyšší než u natržení 1. nebo 2. stupně1,2.

Oprava natržení hráze může být provedena pomocí epidurální anestezie, která byla použita během porodu, bez další analgezie. Pokud je pacientka porodena bez epidurální anestezie, může být před sešitím k okrajům rány infiltrováno krátkodobě působící lokální anestetikum, jako je lidokain.

Rozsah problému Roční počet dodávek v Kanadě se blíží 390 000, z nichž se předpokládá, že více než 145 000 se uskuteční v Ontariu3. Bylo hlášeno, že přibližně 70 % porodů v Ontariu jsou vaginální porody4. Epiziotomie se vyskytuje přibližně u 20 % vaginálních porodů, v 50 % dochází k natržení perinea 1. nebo 2. stupně a 3,2 % vaginálních porodů je komplikováno natržením perinea 3. nebo 4. stupně4,5.

Bolest a morbidita spojená s tržnými ranami perinea Četné studie se zabývaly krátkodobou a dlouhodobou bolestí a morbiditou spojenou s tržnými ranami perinea. Zatímco počty se liší podle místních zvyklostí a kulturních a etnických rozdílů, většina se shoduje na tom, že perineální trauma je hlavním zdrojem bolesti a morbidity6-12. Většina studií uváděla skóre numerické hodnotící škály (NRS) nebo vizuální analogové škály (VAS), ve kterých je bolest hodnocena pacientem slovně (od 0 do 10) nebo na 10cm pravítku13. Některé studie uvádějí skóre VAS spojené s 2PT/Epi více než 5 a až 8,5 v první den po porodu7,9,12. Navíc bylo prokázáno, že perineální tržné rány, iatrogenní nebo spontánní, jsou spojeny s narušením každodenních činností, jako je sezení, chůze, močení a pohyby střev14-19. Někteří uvedli, že více než 55 % žen s 2PT/Epi zažilo interferenci s alespoň jednou denní aktivitou, která byla přisuzována perineální bolesti7, a jiní prokázali, že 45–75 % žen s 2PT/Epi si stěžovalo na alespoň mírnou bolest při sezení nebo pohybu 10. Bylo také zjištěno, že perineální bolest spojená s 2PT/Epi narušuje kojení a bylo zjištěno, že správná analgezie má na tuto záležitost příznivý účinek14-16. Dále bylo zjištěno, že akutní bolest v období bezprostředně po porodu je spojena s vyšším rizikem přetrvávající bolesti 8 týdnů po porodu a také s rozvojem poporodní deprese7. Autoři předpokládali, že závažnost akutní bolesti není jen markerem rozvoje perzistentní bolesti, ale hraje roli i v patofyziologii plasticity přechodu akutní bolesti na chronickou.

Úleva od bolesti – současná praxe

Jak již bylo uvedeno, perineální trhlina je obvykle opravena a sešita pomocí již existující epidurální anestezie, která byla použita pro porod. Jakmile epidurální anestezie odezní, ženy pravděpodobně pociťují určitou perineální bolest, zejména během prvních 24 hodin po porodu. Několik studií zkoumalo přínosy různých analgetických režimů, včetně perorálních nebo rektálních analgetik, nefarmakologických metod a topických anestetik20-25. Ve většině institucí jsou poskytována perorální analgetika, ať už v předem naplánovaném analgetickém plánu nebo na žádost pacienta.

Navzdory snahám o zmírnění perineální bolesti mají současné přijatelné protokoly pro zvládání bolesti několik omezení. Za prvé, použití systematických léků k léčbě lokální bolesti může vyvolat vedlejší účinky a selhat při zacílení specifické bolesti na druhou. Za druhé, mnoho žen má obavy ohledně užívání systémových léků spolu s kojením, a to i přes ujišťování ze strany zdravotnického personálu. Nebylo prokázáno, že by topicky aplikovaná anestetika zmírňovala poporodní natržení hráze a rektální analgezie byla studována pouze jako jediná látka ve srovnání s placebem, a nikoli jako doplněk k běžně používaným protokolům zvládání bolesti, takže nebyla prokázána žádná převaha.

V Sunnybrook Health Sciences Centre je zaveden protokol požadavků na pacienta, který zahrnuje acetaminofen (orální, 1000 mg každých 6 hodin, PRN) a naproxen (perorální, 400 mg každých 6 hodin, PRN). Kromě toho mohou pacienti požádat o topický 4% roztok lidokainu a perorální oxykodon 5-10 mg každé 4 hodiny (až 40 mg/den u kojících matek).

1.2. Hypotéza

Injekce dlouhodobě působícího lokálního anestetika do okrajů 2PT/Epi před sešitím u žen, které prodělaly vaginální porod s epidurální anestezií, poskytne delší a účinnější úlevu od bolesti ve srovnání s běžnou praxí nepoužívat lokální anestetika.

1.3. Výzkumné otázky

1.3.1. Primární výzkumná otázka

Pomocí techniky PICOT se primární výzkumná otázka zabývá pěti hlavními aspekty studie: populací, intervencí, srovnáním, výsledkem a časem.

P: U žen, které prodělaly vaginální porod v epidurální anestezii a prodělaly epiziotomii nebo natržení hráze 2. stupně, I: Je lokální injekce bupivakainu k okrajům 2PT/Epi C: ve srovnání se současnou praxí bez analgetikum O: zvýšení nebo snížení perineální bolesti T: 6 hodin po posledním epidurálním bolusu?

1.3.2. Další výzkumné otázky

U žen, které prodělaly vaginální porod v epidurální anestezii a prodělaly epiziotomii nebo natržení 2. stupně, lokální injekce bupivakainu k okrajům 2PT/Epi ve srovnání s žádným analgetickým zvýšením nebo snížením -

• Čas do první chůze (vstávání z postele při jakékoli činnosti).
• Čas do prvního podání analgetika.
• Počet podání analgetik během 24 hodin po posledním epidurálním bolusu.
• Perineální bolest za 12 a 24 hodin (±30 minut) po posledním epidurálním bolusu.
• Nejzávažnější perineální bolest v klidu během prvních 12 a 24 hodin po posledním epidurálním bolusu.
• Nejzávažnější perineální bolest v sedě během prvních 12 a 24 hodin po posledním epidurálním bolusu.
• Nejzávažnější perineální bolest během chůze a kojení během prvních 12 a 24 hodin po posledním epidurálním bolusu.
• Nejzávažnější perineální bolest během kojení během prvních 12 a 24 hodin po posledním epidurálním bolusu.
• Nejzávažnější perineální bolest v klidu, vsedě, chůzi a kojení během prvních 12 a 24 hodin po posledním epidurálním bolusu.

1.4. Podpůrné důkazy pro hypotézu

Potenciální intervence – lokální infiltrace operační rány lokálními anestetiky

Lokální anestetika se používají v režimech multimodální anestezie, aby se snížila potřeba pooperační analgezie, zejména opioidy26. Několik zpráv prokázalo účinnost lokální infiltrace anestetik do operačních ran. Někteří zjistili snížení jak pooperačních analgetik, tak skóre VAS, zatímco někteří uváděli skromnější výsledky27-33.

Lokální infiltrace tržných rán perinea pomocí lokálního anestetika nebo fyziologického roztoku

Dvě studie zkoumaly infiltraci tržné rány hráze jako preventivní opatření k zajištění déle působící úlevy od bolesti, jakmile epidurální anestezie odezní.

První, Khan a Lilford, se datuje do roku 198734. Ve své studii porovnávali tři skupiny žen s epiziotomií (50 žen v každé skupině): skupina 1 měla epidurální anestezii, skupina 2 měla epidurální anestezii a lokální infiltraci fyziologického roztoku a skupina 3 neměla epidurální anestezii a dostávala lignokain před sešitím epiziotomie. Vyloučili ženy s velkým natržením hráze, prodlouženou epiziotomií nebo natržením hráze třetího stupně. Zjistili, že obě skupiny 2 a 3 měly nižší skóre bolesti 1. den po porodu a že skupina 2 (epidurální + fyziologický roztok) měla nejnižší skóre bolesti. Došli k závěru, že umělý otok vyvolaný infiltrovanými agens (bez ohledu na to, který agens) se přizpůsobí zánětlivé edematózní reakci, čímž zabrání stlačení tkáně stehy a zabrání bolesti, která z toho vyplývá. Tato studie měla určitá omezení v tom, že nebyla zaslepená, vylučovala trhliny v perineu, byla provedena před třemi desetiletími, kdy byly postupy odlišné, a nekontrolovala různé zmatky.

Druhá zpráva je novější, přesto byli zahrnuti pouze pacienti s epiziotomií35. V této dvojitě zaslepené randomizované prospektivní studii byla bezprostředně před zahájením opravy perinea provedena infiltrace 15 ml 0,75% ropivakainu, 1% lidokainu nebo fyziologického roztoku. Celkem bylo zařazeno 154 pacientů. Autoři nezjistili žádné rozdíly mezi časem do první žádosti o orální analgetikum nebo skóre bolesti během prvních 24 hodin po porodu. Přestože tato studie používala adekvátnější metodologii, neporovnávala pacientky s běžnou praxí (což je neinfiltrovat žádný prostředek), zahrnovala pouze ženy s epiziotomií a vylučovala ženy s operativním vaginálním porodem a neuváděla sílu vaginálního porodu. studie.

bupivakain

Bupivakain hydrochlorid je 2-piperidinkarboxamid, 1-butyl-N-(2,6-dimethylfenyl)-monohydrochlorid, monohydrát, bílý krystalický prášek, který je volně rozpustný v 95% ethanolu, rozpustný ve vodě a mírně rozpustný v chloroformu nebo acetonu. Je k dispozici ve sterilních izotonických roztocích s a bez epinefrinu (jako bitartrát) 1:200 000 pro injekci prostřednictvím lokální infiltrace, blokády periferních nervů a kaudální a bederní epidurální blokády. Chemicky a farmakologicky je příbuzný aminoacylovým lokálním anestetikům a je chemicky příbuzný lidokainu.

Nástup účinku Bupivacaine hydrochloridu je rychlý a anestezie je dlouhotrvající. Trvání anestezie je u bupivakainu hydrochloridu výrazně delší než u jakéhokoli jiného běžně používaného lokálního anestetika. Bylo také poznamenáno, že existuje období analgezie, které přetrvává po návratu pocitu, během kterého se snižuje potřeba silných analgetik. Poločas hydrochloridu bupivakainu u dospělých je 2,7 hodiny36. Pro účely této studie byl vybrán bupivakain, protože je dlouhodobě působící37 a pravděpodobně poskytne úlevu od bolesti, jakmile epidurální analgezie odezní.

Jak budou využity informace ze studie? Pokud se navrhovaná hypotéza prokáže, mohlo by se ženám nabídnout lepší zvládání bolesti a zlepšit kvalitu poporodní péče. Zmírnění poporodních perineálních bolestí navíc ženám umožní lépe se starat o své potomky.

Navrhovaný soud

2.1. Navrhovaný zkušební design

Navrhovaná studie bude dvouramenná, randomizovaná, jednoduše maskovaná, kontrolovaná studie

2.2. Plánované zásahy

2.2.1. Randomizace

Jakmile žena souhlasí s tím, že bude zvažována pro zkoušku, musí být potvrzena způsobilost. Jakmile bude potvrzena způsobilost, budou ženy randomizovány do studie pomocí počítačem generované sekvence a zapečetěných obálek do jednoho ze tří studijních ramen: injekce bupivakainu nebo falešná injekce, aby odrážela současnou péči.

2.2.2. Všichni účastníci studie

Před injekcí intervenčního léku bude pacient požádán, aby stiskl bolusové tlačítko epidurální analgezie; bude zaznamenán čas, kdy k tomu dojde. Délka 2PT/Epi bude měřena v centimetrech a zdokumentována. Tržná rána bude sešita suturou 2-0 Caprosyn. K uzavření kůže budou použity subkutikulární stehy.

2.2.3. Bupivakainové rameno

Okraje 2PT/Epi budou infiltrovány 10 ml bupivakainu 0,5 % + epinefrinu 50 mcg před umístěním stehu.

2.2.4. Ovládací rameno

Simulovaná injekce bude provedena pomocí injekční stříkačky naplněné 10 ml 0,9% NaCl, ale tekutina nebude vstříknuta k okrajům tržné rány, ale zlikvidována. Simulovaná injekce nebude trvat méně než 10 sekund.

2.3. Způsoby ochrany proti zkreslení

Randomizace bude provedena pomocí počítačového softwaru. Pacienti a jejich společníci budou požádáni, aby nepozorovali průběh injekce. Lékař provádějící opravu perinea připraví injekci mimo pokoj pacienta. Ošetřující personál, který se bude přímo podílet na péči o pacienty, bude maskován na přidělenou paži.

2.4. Plánovaná kritéria pro zařazení/vyloučení

2.4.1. Kritéria pro zařazení

• Věk matky > 18 let
• Gestační věk ≥ 34 týdnů těhotenství
• Vaginální porod
• Tržná rána hráze (2PT/Epi)
• Efektivní epidurální anestezie
• Není známa přecitlivělost na bupivakain nebo aminoamidová anestetika

2.4.2. Kritéria vyloučení

• Lékařská anamnéza syndromu chronické bolesti
• Intrapartální užití morfia

2.5. Délka léčebného období Léčba bude podávána jako jedna dávka. Sledování bude probíhat 24 hodin po poslední bolusové dávce.

2.6. Primární výsledek a další výsledky

2.6.1. Primární výsledek

Primárním výsledkem bude podíl žen v rameni s bupivakainem a bez analgetika, které mají skóre numerické hodnotící škály (NRS) ≤ 4 za 6 hodin (±30 minut) po posledním epidurálním bolusu.

Číselná stupnice hodnocení (NRS)

NRS pro bolest je jednorozměrné měřítko intenzity bolesti u dospělých. Jedná se o segmentovanou numerickou verzi vizuální analogové škály (VAS), ve které respondent vybere celé číslo (0-10 celých čísel), které nejlépe odráží intenzitu jeho bolesti. NRS je zakotveno v termínech popisujících extrémy závažnosti bolesti, přičemž 0 představuje jeden extrém bolesti (např. „žádná bolest“) a 10 představuje druhý extrém bolesti (např. „bolest tak hrozná, jak si dokážete představit“ a „nejhorší bolest, jakou si lze představit“ ). Zaznamenává se číslo, které respondent uvádí na stupnici pro hodnocení intenzity bolesti. Skóre se pohybuje od 0 do 1013.

Vizuální analogová škála (VAS)

Bolest VAS je souvislá škála složená z horizontální nebo vertikální čáry, obvykle 10 centimetrů (100 mm) na délku, ukotvené 2 slovními deskriptory, jedním pro každý extrém symptomu. Respondent je požádán, aby umístil čáru kolmou na čáru VAS do bodu, který představuje intenzitu bolesti. Skóre se stanoví změřením vzdálenosti (mm) na 10cm čáře mezi kotvou „žádná bolest“ a značkou pacienta, což poskytuje rozsah skóre od 0-100 (mm) nebo 0-10 (cm). Vyšší skóre znamená větší intenzitu bolesti. Na základě rozložení skóre bolesti VAS u pooperačních pacientů byly doporučeny následující body řezu VAS bolesti: žádná bolest (0-4 mm), mírná bolest (5-44 mm), střední bolest (45-74 mm) a silnou bolestí (75-100 mm). Není vyžadován žádný výcvik kromě schopnosti používat pravítko k měření vzdálenosti pro určení skóre13.

2.6.3. Jiné výsledky

Níže jsou uvedeny další výsledky, které budou porovnány mezi třemi intervenčními rameny:

• Čas do první chůze (vstávání z postele).
• Čas do prvního podání analgetika.
• Počet podání dalších analgetik během prvních 24 hodin po posledním epidurálním bolusu.
• NRS za 12 a 24 hodin (±30 minut) po posledním epidurálním bolusu.
• Nejvyšší NRS v klidu během prvních 12 a 24 hodin po posledním epidurálním bolusu.
• Nejvyšší NRS v sedě během prvních 12 a 24 hodin po posledním epidurálním bolusu.
• Nejvyšší NRS při chůzi během prvních 12 a 24 hodin po posledním epidurálním bolusu.
• Nejvyšší NRS při kojení během prvních 12 a 24 hodin po posledním epidurálním bolusu.

2.7. Velikost vzorku a plánovaná míra náboru

Velikosti skupinových vzorků 323 ve skupině 1 a 323 ve skupině 2 dosahují 80% síly pro detekci rozdílu mezi proporcemi skupiny -0,0990 (30% snížení). Předpokládá se, že podíl ve skupině jedna (léčebná skupina) je 0,3300 podle nulové hypotézy a 0,2310 podle alternativní hypotézy. Podíl ve skupině 2 (kontrolní skupina) je 0,3300. Použitou testovací statistikou je oboustranný Z test se sdruženým rozptylem. Hladina významnosti testu byla cílena na 0,0500.

Aby bylo možné zohlednit 10% ztrátu při sledování, velikost vzorku bude navýšena na 355 na skupinu. Výsledkem bude celková velikost vzorku 710 pro 2 ramena. Výpočet byl proveden pomocí PASS verze 12 (Hintze, J. (2014). NCSS, LLC. Kaysville, Utah).

2.8. Plán analýzy

2.8.1. Průběžná analýza

Průběžná analýza účinnosti (primární výsledek) je plánována, když má 50 % z celkového počtu subjektů k dispozici výsledná data. Skupinová sekvenční metoda Lan a DeMets bude použita k charakterizaci rychlosti, s jakou se utrácí chyba typu I, kde výdajová funkce je O'Brien-Flemingova hranice. Nominální hladina alfa při průběžné analýze (50 % účastníků) je 0,0031 a při konečné analýze (100 %) 0,049. Kromě toho bude provedena analýza marnosti, přičemž pravděpodobnost nalezení významného výsledku na konci studie bude vypočtena na základě aktuálního trendu v datech, nulové a alternativní hypotézy.

2.8.2. Závěrečná analýza

Popisná statistika bude vypočítána pro všechny sledované proměnné. Průběžné míry, jako je věk, budou shrnuty pomocí průměrů a směrodatných odchylek, zatímco kategorické míry budou shrnuty pomocí počtů a procent.

Primární výsledek, podíl žen s NRS≥4, bude porovnán mezi rameny pomocí testů proporcí.

Sekundární výsledek bude porovnán mezi rameny pomocí chí-kvadrát testů (nebo Fisherových exaktních testů v případě nízkého očekávaného počtu buněk).

Zbývající výsledná měření, jako je čas do první ambulace, jsou kontinuální nebo intervalová měření. Ty budou hodnoceny pomocí t-testů nebo Wilcoxonových rank sum testů v případě nenormálně distribuovaných dat.

Všechny analýzy budou provedeny pomocí SAS verze 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA).