Perineal lokal infiltrationsstudie (PLIS)

Behovet av rättegången

1.1. Bakgrund

Perinealt trauma under förlossningen kan vara iatrogent (episiotomi) eller spontant (perineal tår). Första gradens skada involverar enbart perinealhuden, medan en 2:a gradens perineal reva (2PT) även involverar perinealmuskler1,2. En 3:e gradens rivning involverar analsfinktern, och en 4:e gradens rivning involverar hela analsfinkterkomplexet (externa och interna analsfinktern) och analepitelet1,2. En episiotomi (Epi) utförs vanligtvis på ett mediolateralt eller lateralt sätt och anses per definition vara en 2:a gradens rivsår. Sjukligheten förknippad med obstetrisk analsfinkterskada (3:e eller 4:e gradens perinealrivning) är avsevärt högre än vid 1:a eller 2:a gradens rivning1,2.

Reparationen av en perineal tår kan göras med hjälp av epiduralbedövningen som användes under förlossningen, utan ytterligare analgesi. Om patienten förlossas utan epiduralbedövning, kan ett kortverkande lokalbedövningsmedel, såsom lidokain, infiltreras till kanterna av såret innan suturering.

Problemets omfattning Det årliga antalet leveranser i Kanada närmar sig 390 000, varav mer än 145 000 förväntas ske i Ontario3. Det har rapporterats att cirka 70 % av förlossningarna i Ontario är vaginala förlossningar4. Episiotomier förekommer i cirka 20 % av vaginalförlossningarna, med 50 % en 1:a eller 2:a gradens perineal reva, och 3,2 % av vaginalförlossningarna kompliceras av en 3:e eller 4:e gradens perineal reva4,5.

Smärta och sjuklighet associerad med perineala lacerationer Ett flertal studier har behandlat kort- och långtidssmärta och sjuklighet associerad med perineal lacerationer. Även om antalet varierar beroende på lokal praxis och kulturella och etniska skillnader, är de flesta överens om att perinealt trauma är en viktig källa till smärta och sjuklighet6-12. De flesta studier rapporterade Numeric Rating Scale (NRS) eller Visual Analog Scale (VAS) poäng där smärta rangordnas av patienten verbalt (från 0 till 10) respektive på en 10-cm linjal13. Några av studierna har rapporterat VAS-poäng associerade med 2PT/Epi på mer än 5 och upp till 8,5 under den första dagen efter förlossningen7,9,12. Dessutom har det visat sig att perineala skärsår, iatrogena eller spontana, är förknippade med störning av dagliga aktiviteter såsom sittande, ambulerande, urinering och tarmrörelser14-19. Vissa har rapporterat att mer än 55 % av kvinnorna med 2PT/Epi upplevde störningar med minst en daglig aktivitet som tillskrevs perineal smärta7, och andra har visat att mellan 45-75 % av kvinnorna med 2PT/Epi klagade över minst måttlig smärta när du sitter eller rör dig10. Perineal smärta associerad med 2PT/Epi visade sig också störa amningen, och korrekt analgesi visade sig ha en gynnsam effekt på denna fråga14-16. Vidare visade sig akut smärta under den omedelbara postpartumperioden vara associerad med en högre risk för ihållande smärta 8 veckor efter förlossningen, samt med utvecklingen av postpartumdepression7. Författarna antog att svårighetsgraden av akut smärta inte bara är en markör för utvecklingen av ihållande smärta, utan också spelar en roll i plasticitetspatofysiologin av akut-till-kronisk smärtövergång.

Smärtlindring - aktuell praxis

Som nämnts repareras och sys perineal tår vanligtvis med den redan existerande epidurala anestesi som användes för förlossningen. När epiduralbedövningen väl försvinner kommer kvinnorna sannolikt att uppleva viss perineal smärta, främst under de första 24 timmarna efter förlossningen. Flera studier har undersökt fördelarna med olika analgetika, inklusive orala eller rektala analgetika, icke-farmakologiska metoder och topiska anestetika20-25. På de flesta institutioner tillhandahålls orala analgetika, oavsett om det sker i en förutbestämd plan för smärtlindring eller enligt patientens begäran.

Trots ansträngningar för att lindra perineal smärta har nuvarande acceptabla smärtbehandlingsprotokoll flera begränsningar. För det första kan användningen av systematiska mediciner för att behandla lokal smärta inducera biverkningar och misslyckas med att rikta den specifika smärtan mot den andra. För det andra har många kvinnor oro över användningen av systemiska läkemedel tillsammans med amning, trots försäkran från medicinsk personal. Lokalt applicerade anestetika visade sig inte lindra perineal tår efter förlossningen, och rektal analgesi studerades endast som ett enda medel jämfört med placebo, och inte som ett komplement till vanliga smärtbehandlingsprotokoll, varför ingen överlägsenhet visades.

Vid Sunnybrook Health Sciences Centre inrättas ett protokoll för varje patientförfrågan, vilket inkluderar paracetamol (oralt, 1000 mg var 6:e ​​timme, PRN) och naproxen (oralt, 400 mg var 6:e ​​timme, PRN). Dessutom kan patienter be om topisk lidokain 4 % lösning och oral oxikodon 5-10 mg var 4:e timme (upp till 40 mg/dag hos ammande mödrar).

1.2. Hypotes

Att injicera ett långverkande lokalbedövningsmedel i kanterna av 2PT/Epi, före suturering, hos kvinnor som hade en vaginal förlossning med epiduralbedövning, kommer att ge längre och effektivare smärtlindring jämfört med den vanliga praxisen att inte använda lokalanestetika.

1.3. Forskningsfrågor

1.3.1. Primär forskningsfråga

Med PICOT-tekniken tar den primära forskningsfrågan upp fem huvudaspekter av försöket: population, intervention, jämförelse, resultat och tid.

P: Hos kvinnor som har haft en vaginal förlossning under epiduralbedövning och har upplevt en episiotomi eller en 2:a gradens perineal reva, I: Har den lokala injektionen av bupivakain i kanterna av 2PT/Epi C: jämfört med en nuvarande praxis av nej smärtstillande O: öka eller minska perineal smärta T: 6 timmar efter sista epiduralbolus?

1.3.2. Andra forskningsfrågor

Hos kvinnor som har haft en vaginal förlossning under epiduralbedövning och som har upplevt en episiotomi eller en rivning av 2:a graden, ökar eller minskar den lokala injektionen av bupivakain i kanterna av 2PT/Epi jämfört med ingen smärtstillande -

• Dags för första ambulationen (stiga upp ur sängen för någon aktivitet).
• Dags för första smärtstillande administrering.
• Antal administreringar av smärtstillande medel under 24 timmar efter sista epiduralbolus.
• Perineal smärta 12 och 24 timmar (±30 minuter) efter sista epiduralbolus.
• Allvarligast perineal smärta i vila under de första 12 och 24 timmarna efter sista epiduralbolus.
• Mest allvarlig perineal smärta när du sitter under de första 12 och 24 timmarna efter sista epiduralbolus.
• Allvarligast perineal smärta under promenader och amning under de första 12 och 24 timmarna efter sista epiduralbolus.
• Allvarligast perineal smärta under amning under de första 12 och 24 timmarna efter sista epiduralbolus.
• Allvarligast perineal smärta vid vila, sittande, promenader och amning under de första 12 och 24 timmarna efter sista epiduralbolus.

1.4. Stödjande bevis för hypotesen

Potentiell intervention - lokal infiltration av operationssår med lokalanestetika

Lokalbedövningsmedel har använts i multimodala anestesiregimer för att minska behovet av postoperativ analgesi, främst opioider26. Flera rapporter har visat effektiviteten av lokal infiltration av anestetika i operationssår. Vissa har funnit minskningar i både postoperativ analgesi-användning och VAS-poäng, medan vissa rapporterade mer blygsamma resultat27-33.

Lokal infiltration av perineala lacerationer med lokalanestesimedel eller koksaltlösning

Två studier har undersökt infiltration av perineal laceration som en förebyggande åtgärd för att ge långtidsverkande smärtlindring när epiduralbedövningen försvinner.

Den första, av Khan och Lilford, går tillbaka till 198734. I sin studie jämförde de tre grupper av kvinnor med episiotomier (50 kvinnor i varje grupp): grupp 1 hade epiduralbedövning, grupp 2 hade epiduralbedövning och lokal infiltration av koksaltlösning, och grupp 3 hade inte epiduralbedövning och fick lignokain före sutur av episiotomin. De uteslöt kvinnor med stora perineala revor, förlängda episiotomier eller tredje gradens perineala revor. De har funnit att både grupp 2 och 3 hade lägre smärtpoäng dag 1 efter förlossningen, och att grupp 2 (epidural + saltlösning) hade lägst smärtpoäng. De drog slutsatsen att den artificiella svullnaden som induceras av de infiltrerade medlen (oavsett vilket medel) tar emot den inflammatoriska ödemresponsen, vilket förhindrar sammanpressningen av vävnaden av suturerna och förhindrar smärtan som härrör från det. Denna studie hade vissa begränsningar genom att den inte var förblindad, den uteslöt perineala tårar, utfördes för tre decennier sedan när metoderna var olika och inte kontrollerade för olika confounders.

Den andra rapporten är nyare, men endast patienter med episiotomier inkluderades35. I denna dubbelblinda randomiserade prospektiva studie utfördes infiltration med 15 ml 0,75 % ropivakain, 1 % lidokain eller koksaltlösning omedelbart innan den perineala reparationen påbörjades. Totalt ingick 154 patienter. Författarna fann inga skillnader mellan tid till första orala analgetikabegäran eller smärtpoäng under de första 24 timmarna efter förlossningen. Ändå, även om denna studie använde en mer adekvat metodik, jämförde den inte patienter med vanlig praxis (som är att inte infiltrera något medel), den inkluderade endast kvinnor med episiotomier och uteslöt kvinnor med operativa vaginala förlossningar, och rapporterade inte styrkan hos studie.

Bupivakain

Bupivacaine Hydrochloride är 2-Piperidinkarboxamid, 1-butyl-N-(2,6-dimetylfenyl)-monohydroklorid, monohydrat, ett vitt kristallint pulver som är fritt lösligt i 95 procent etanol, lösligt i vatten och lätt lösligt i kloroform eller aceton. Det finns tillgängligt i sterila isotoniska lösningar med och utan epinefrin (som bitartrat) 1:200 000 för injektion via lokal infiltration, perifert nervblock och kaudala och lumbala epidurala block. Det är kemiskt och farmakologiskt besläktat med aminoacyl lokalanestetika och är kemiskt besläktat med lidokain.

Verkan börjar snabbt med Bupivacaine Hydrochloride och anestesin är långvarig. Varaktigheten av anestesin är betydligt längre med Bupivacaine Hydrochloride än med någon annan vanlig lokalbedövning. Det har också noterats att det finns en period av analgesi som kvarstår efter att känseln återvänt, under vilken tid behovet av starka smärtstillande medel minskar. Halveringstiden för Bupivacaine Hydrochloride hos vuxna är 2,7 timmar36. Bupivakain valdes för syftet med denna studie eftersom det är långtidsverkande37 och sannolikt ger smärtlindring när den epidurala analgesin har avtagit.

Hur kommer informationen från studien att användas? Om den föreslagna hypotesen kommer att bevisas, skulle bättre smärtbehandling kunna erbjudas kvinnor och förbättra kvaliteten på vård efter förlossningen. Dessutom kommer lindring av postpartum perineal smärta att göra det möjligt för kvinnor att ta bättre hand om sin avkomma.

Den föreslagna rättegången

2.1. Föreslagen testdesign

Den föreslagna prövningen kommer att vara en tvåarmad, randomiserad, enkelmaskerad, kontrollerad prövning

2.2. Planerade insatser

2.2.1. Randomisering

När en kvinna har samtyckt till att komma i fråga för rättegången måste behörigheten bekräftas. När kvalificeringen har bekräftats kommer kvinnorna att randomiseras till studien med hjälp av datorgenererad sekvens och förseglade kuvert till en av tre studiearmar: Bupivacain-injektion eller skeninjektion för att återspegla aktuell vård.

2.2.2. Alla studiedeltagare

Före injektion av interventionsläkemedlet kommer patienten att uppmanas att trycka på bolusknappen för epidural analgesi; tiden då detta inträffar kommer att registreras. Längden på 2PT/Epi kommer att mätas i centimeter och dokumenteras. Lacerationen sys med 2-0 Caprosyn-sutur. Subkutikulära suturer kommer att användas för hudförslutning.

2.2.3. Bupivacaine arm

Kanterna på 2PT/Epi kommer att infiltreras med 10 ml Bupivacaine 0,5%+Epinephrine 50mcg före suturplacering.

2.2.4. Kontrollarm

Shaminjektion kommer att göras med en spruta fylld med 10 ml NaCl 0,9 %, men vätskan kommer inte att injiceras till kanterna av rivsåren utan kasseras. Den falska injektionen kommer att ta inte mindre än 10 sekunder.

2.3. Metoder för att skydda mot partiskhet

Randomiseringen kommer att göras med hjälp av ett datorprogram. Patienterna och deras följeslagare kommer att uppmanas att inte observera injektionsprocessen. Läkaren som utför perinealreparationen förbereder injektionen utanför patientens rum. Omvårdnadspersonalen som kommer att vara direkt involverad i vården av patienterna kommer att maskeras till den tilldelade armen.

2.4. Planerade inklusions-/exkluderingskriterier

2.4.1. Inklusionskriterier

• Moderns ålder > 18 år
• Graviditetsålder≥34 veckors graviditet
• Vaginal förlossning
• Perineal laceration (2PT/Epi)
• Effektiv epiduralbedövning
• Ingen känd överkänslighet mot bupivakain eller aminoamidbedövningsmedel

2.4.2. Exklusions kriterier

• Medicinsk historia av ett kroniskt smärtsyndrom
• Intrapartum morfinanvändning

2.5. Behandlingsperiodens längd Behandlingen ges som engångsdos. Uppföljning kommer att ske i 24 timmar efter den sista bolusdosen.

2.6. Primärt utfall och andra utfall

2.6.1. Primärt resultat

Det primära resultatet kommer att vara andelen kvinnor i bupivakainarmen och den icke-analgetiska armen som har en Numeric Rating Scale (NRS) poäng ≤4 vid 6 timmar (±30 minuter) efter den senaste epiduralbolusen.

Numerisk värderingsskala (NRS)

NRS för smärta är ett endimensionellt mått på smärtintensitet hos vuxna. Det är en segmenterad numerisk version av den visuella analoga skalan (VAS) där en respondent väljer ett heltal (0-10 heltal) som bäst återspeglar intensiteten av deras smärta. NRS förankras av termer som beskriver extrem smärta, där 0 representerar en extrem smärta (t.ex. "ingen smärta") och 10 representerar den andra smärtextremiteten (t.ex. "smärta så illa som du kan föreställa dig" och "värsta smärta du kan tänka dig" ). Siffran som respondenten anger på skalan för att bedöma smärtintensiteten registreras. Poäng varierar från 0 -1013.

Visual Analog Scale (VAS)

Smärtan VAS är en kontinuerlig skala som består av en horisontell eller vertikal linje, vanligtvis 10 centimeter (100 mm) i längd, förankrad av 2 verbala deskriptorer, en för varje ytterlighet av symptom. Respondenten ombeds att placera en linje vinkelrätt mot VAS-linjen vid den punkt som representerar deras smärtintensitet. Poängen bestäms genom att mäta avståndet (mm) på 10-cm-linjen mellan "no pain"-ankaret och patientens märke, vilket ger ett intervall av poäng från 0-100 (mm) eller 0-10 (cm). En högre poäng indikerar högre smärtintensitet. Baserat på fördelningen av smärt-VAS-poäng hos postkirurgiska patienter, har följande skärpunkter på smärt-VAS rekommenderats: ingen smärta (0-4 mm), mild smärta (5-44 mm), måttlig smärta (45-74 mm) , och svår smärta (75-100 mm). Ingen träning krävs förutom förmågan att använda en linjal för att mäta avstånd för att bestämma en poäng13.

2.6.3. Andra resultat

Följande är de andra resultat som kommer att jämföras mellan de tre interventionsarmarna:

• Dags för första ambulationen (upp ur sängen).
• Dags för första smärtstillande administrering.
• Antal administrering av ytterligare analgetika under de första 24 timmarna efter sista epiduralbolus.
• NRS 12 och 24 timmar (±30 minuter) efter sista epiduralbolus.
• Högsta NRS under vila under de första 12 och 24 timmarna efter sista epiduralbolus.
• Högsta NRS när du sitter under de första 12 och 24 timmarna efter sista epiduralbolus.
• Högsta NRS under gång under de första 12 och 24 timmarna efter sista epiduralbolus.
• Högsta NRS under amning under de första 12 och 24 timmarna efter sista epiduralbolus.

2.7. Provstorlek och planerad rekryteringsgrad

Gruppprovstorlekar på 323 i grupp ett och 323 i grupp två uppnår 80 % kraft för att upptäcka en skillnad mellan gruppproportionerna på -0,0990 (30 % minskning). Andelen i grupp ett (behandlingsgruppen) antas vara 0,3300 under nollhypotesen och 0,2310 under alternativhypotesen. Andelen i grupp två (kontrollgruppen) är 0,3300. Teststatistiken som används är det tvåsidiga Z-testet med poolad varians. Signifikansnivån för testet var inriktad på 0,0500.

För att ta hänsyn till 10 % förlust för uppföljning kommer provstorleken att blåses upp till 355 per grupp. Detta kommer att resultera i en total provstorlek på 710 för de två armarna. Beräkningen utfördes med hjälp av PASS Version 12 (Hintze, J. (2014). NCSS, LLC. Kaysville, Utah.).

2.8. Analysplan

2.8.1. Interimsanalys

En interimsanalys av effekt (det primära utfallet) planeras när 50 % av de totala försökspersonerna har tillgängliga resultatdata. Den gruppsekventiella metoden för Lan och DeMets kommer att användas för att karakterisera hastigheten med vilken typ I-felet spenderas där utgiftsfunktionen är O'Brien-Fleming-gränsen. Den nominella alfanivån vid interimsanalysen (50 % av deltagarna) är 0,0031 och vid den slutliga analysen (100 %) är 0,049. Dessutom kommer en meningslöshetsanalys att genomföras där sannolikheten för att hitta ett signifikant resultat i slutet av studien kommer att beräknas utifrån den aktuella trenden i data, noll- och alternativhypoteserna.

2.8.2. Slutlig analys

Beskrivande statistik kommer att beräknas för alla variabler av intresse. Kontinuerliga mått som ålder kommer att sammanfattas med hjälp av medelvärden och standardavvikelser medan kategoriska mått kommer att sammanfattas med hjälp av räkningar och procentsatser.

Det primära resultatet, andelen kvinnor med NRS≥4 , kommer att jämföras mellan armarna med hjälp av proportionstester.

Det sekundära resultatet kommer att jämföras mellan armarna med hjälp av chi-kvadrat-tester (eller Fishers exakta test i fallet med lågt förväntat cellantal).

De återstående utfallsmåtten, såsom Tid till första ambulation, är kontinuerliga eller intervallmått. Dessa kommer att bedömas med hjälp av t-tester eller Wilcoxon ranksummetester i fallet med icke-normalfördelade data.

Alla analyser kommer att utföras med SAS version 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA).