Stężenia leków cefadroksylu i cefaleksyny oraz dawkowanie w zakażeniach układu mięśniowo-szkieletowego u dzieci

Badanie to ma na celu zmianę obecnego paradygmatu leczenia w zakresie stosowania doustnych cefalosporyn pierwszej generacji w zakażeniach układu mięśniowo-szkieletowego u dzieci (MSK). Optymalizacja leczenia infekcji MSK jest szczególnie ważna, ponieważ zapalenie kości i szpiku jest jedną z najczęstszych ciężkich infekcji dotykających dzieci. Leczenie tych infekcji znacznie się poprawiło w ciągu ostatnich kilku dekad, ale nadal obserwuje się znaczną zachorowalność, w tym możliwość trwałego kalectwa z powodu patologicznego złamania, zatrzymania wzrostu i zniszczenia stawów. Aby uniknąć tych długotrwałych następstw i nawracających infekcji, niezbędna jest wczesna diagnoza, odpowiednia terapia i przedłużone cykle leczenia (zwykle 4-6 tygodni lub dłużej).

Najczęściej stosowanym antybiotykiem w zakażeniach MSK jest cefaleksyna, cefalosporyna pierwszej generacji. Jest dobrze tolerowany, zapewnia dobrą penetrację tkanek i ma preferowane spektrum aktywności dla typowych patogenów MSK, w tym metycylinoopornego Staphylococcus aureus (MSSA). Pomimo powszechnego stosowania cefaleksyny, jej najważniejszą wadą jest krótki okres półtrwania w osoczu. Z tego powodu cefaleksynę tradycyjnie podaje się cztery razy dziennie (QID) w przypadku poważnych infekcji, takich jak zapalenie kości i szpiku. Jednak ta częstotliwość dawkowania, zwłaszcza w przypadku przedłużonych cykli leczenia, okazuje się trudna zarówno dla pacjentów, jak i ich rodzin. Obawy związane ze słabym przestrzeganiem zaleceń skłaniają niektórych lekarzy do przedłużania terapii dożylnej lub dawkowania cefaleksyny trzy razy dziennie (TID), chociaż nie ma wystarczających danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych (PK/PD) lub wyników, aby poprzeć dawkowanie TID.

Cefadroksyl, kolejna cefalosporyna pierwszej generacji, jest atrakcyjną alternatywą dla cefaleksyny ze względu na dłuższy okres półtrwania. Z tego powodu badacze postawili hipotezę, że cefadroksyl mógłby być skutecznie stosowany u dzieci i młodzieży z infekcjami MSK przy wygodniejszym schemacie dawkowania niż cefaleksyna. Podczas gdy cefaleksynę zazwyczaj podaje się 3-4 razy dziennie, cefadroksyl można prawdopodobnie podawać 2-3 razy dziennie, nawet w przypadku poważnych infekcji, takich jak zapalenie kości i szpiku. Jednak cefadroksyl jest rzadko przepisywany dzieciom ze względu na brak pediatrycznych danych PK/PD, które mogłyby pomóc w ustaleniu dawkowania. Nasze badanie ma na celu zaspokojenie tej niezaspokojonej potrzeby i pomoc lekarzom w stosowaniu tych istniejących leków w mądrzejszy i skuteczniejszy sposób w pediatrycznych infekcjach MSK.

Szczegółowe cele tego badania to:

1. Użyj podejścia PK populacji, aby określić porównawcze parametry PK cefadroksylu i cefaleksyny u dzieci i młodzieży z infekcjami MSK (zapalenie kości i szpiku, septyczne zapalenie stawów, zapalenie mięśni).
2. Ustalić referencyjne zakresy MIC dla cefadroksylu i cefaleksyny względem izolatów MSSA.
3. Przeprowadzić modelowanie farmakodynamiczne (symulacja Monte Carlo) w oparciu o powyższe parametry farmakokinetyczne i dane MIC, aby ocenić oczekiwane osiągnięcie docelowej wartości PK/PD cefadroksylu i cefaleksyny w różnych odstępach czasu między kolejnymi dawkami: cefaleksyna podawana w dawkach podzielonych 3 vs. 4 dziennie; cefadroksyl podawany w 2 vs. 3 dawkach w stosunku do zakresu MIC.

Aby odpowiedzieć na te pytania, pacjenci z infekcjami MSK przyjęci do Szpitala Dziecięcego w Kolorado (CHCO) zostaną włączeni do tego badania i będą im kolejno podawane dawki zarówno cefadroksylu, jak i cefaleksyny. Po każdej dawce doustnej będzie mierzony poziom antybiotyku w surowicy w określonych punktach czasowych, aż do całkowitego usunięcia leku. Następnie otrzymają drugi antybiotyk po 24-godzinnym okresie wypłukiwania. Zakresy MIC będą mierzone na podstawie przechowywanych w banku izolatów MSSA. Na podstawie uzyskanych w badaniu danych PK i MIC przeanalizowana zostanie adekwatność badanych schematów dawkowania cefaleksyny i cefadroksylu.

Jeśli badanie jest w stanie potwierdzić korzystny profil PK/PD dla dawkowania cefadroksylu dwa razy dziennie (BID) i/lub trzy razy dziennie (TID) u dzieci, nawet w przypadku ciężkich infekcji, może to mieć natychmiastowy wpływ na nawyki przepisywania leków. Rzadsze dawkowanie byłoby ulepszeniem w stosunku do obecnego standardu opieki, co pozwoliłoby na łatwiejsze podawanie leków, lepsze przestrzeganie zaleceń i większą pewność lekarza we wczesnym przejściu na terapię doustną, które są niezbędne do optymalnego leczenia zakażeń MSK u dzieci.