Cefadroxil och Cephalexin Läkemedelsnivåer och dosering vid pediatriska muskuloskeletala infektioner

Denna studie syftar till att förändra det nuvarande behandlingsparadigmet för användning av orala första generationens cefalosporiner vid pediatriska muskuloskeletala (MSK) infektioner. Att optimera behandlingen för MSK-infektioner är särskilt viktigt, eftersom osteomyelit är en av de vanligaste allvarliga infektionerna som drabbar barn. Behandlingen för dessa infektioner har markant förbättrats under de senaste decennierna, men betydande sjuklighet ses fortfarande, inklusive möjligheten till permanent funktionsnedsättning på grund av patologisk fraktur, tillväxtstopp och ledförstöring. För att undvika dessa långvariga följdsjukdomar och återkommande infektioner är tidig diagnos, lämplig terapi och förlängda behandlingskurer (vanligtvis 4-6 veckor eller längre) avgörande.

Det vanligaste antibiotikumet för MSK-infektioner är cefalexin, ett första generationens cefalosporin. Det tolereras väl, ger god vävnadspenetration och har ett föredraget aktivitetsspektrum för typiska MSK-patogener, inklusive meticillinkänsliga Staphylococcus aureus (MSSA). Trots cephalexins utbredda användning är dess största nackdel dess korta plasmahalveringstid. På grund av detta doseras cefalexin traditionellt fyra gånger dagligen (QID) för allvarliga infektioner som osteomyelit. Denna doseringsfrekvens, särskilt vid långvariga behandlingsförlopp, visar sig dock vara svår för både patienter och deras familjer. Oro för dålig följsamhet driver vissa leverantörer att förlänga IV-behandlingen eller dosera cefalexin tre gånger dagligen (TID), även om det inte finns tillräckliga farmakokinetiska/farmakodynamiska (PK/PD) eller resultatdata för att stödja TID-dosering.

Cefadroxil, en annan första generationens cefalosporin, är ett tilltalande alternativ till cefalexin på grund av dess längre halveringstid. På grund av detta antar utredarna att cefadroxil kan användas effektivt hos pediatriska patienter med MSK-infektioner med ett mer bekvämt doseringsschema än cefalexin. Medan cefalexin vanligtvis doseras 3-4 gånger per dag, kan cefadroxil troligen doseras 2-3 gånger per dag, även för allvarliga infektioner som osteomyelit. Emellertid ordineras cefadroxil sällan till barn på grund av brist på pediatriska PK/PD-data som vägledande dosering. Vår studie syftar till att möta detta otillfredsställda behov och hjälpa läkare att använda dessa befintliga läkemedel på smartare och effektivare sätt vid pediatriska MSK-infektioner.

De specifika syftena med denna studie är att:

1. Använd en Population PK-metod för att definiera jämförande PK-parametrar för cefadroxil och cefalexin hos pediatriska patienter med MSK-infektioner (osteomyelit, septisk artrit, pyomyosit).
2. Upprätta referens MIC-intervall för både cefadroxil och cefalexin mot MSSA-isolat.
3. Utför farmakodynamisk modellering (Monte Carlo-simulering) baserat på ovanstående PK-parametrar och MIC-data för att utvärdera det förväntade PK/PD-måluppnåendet av cefadroxil och cefalexin vid olika doseringsintervall: cefalexin ges som 3 vs. 4 uppdelade doser per dag; cefadroxil ges som 2 kontra 3 doser mot en rad MIC.

För att besvara dessa frågor kommer patienter med MSK-infektioner inlagda på Children's Hospital Colorado (CHCO) att inkluderas i denna studie och sekventiellt ges doser av både cefadroxil och cefalexin. Efter varje oral dos kommer serumnivåerna av antibiotikumet att mätas vid bestämda tidpunkter tills läkemedlet förväntas vara helt rensad. De kommer sedan att få det andra antibiotikumet efter en 24-timmars tvättperiod. MIC-intervall kommer att mätas baserat på bankade MSSA-isolat. Baserat på dessa från studien erhållna farmakokinetiska och MIC-data kommer lämpligheten av de studerade doseringsregimerna för cefalexin och cefadroxil att analyseras.

Om studien kan bekräfta en gynnsam PK/PD-profil för dosering av cefadroxil två gånger dagligen (BID) och/eller tre gånger dagligen (TID) hos barn, även för allvarliga infektioner, kan det ha en omedelbar inverkan på förskrivningsvanorna. Mindre frekvent dosering skulle vara en förbättring jämfört med den nuvarande standarden för vård, vilket möjliggör enklare läkemedelsadministrering, förbättrad följsamhet och ökat leverantörsförtroende för tidig övergång till oral terapi, vilket alla är avgörande för optimal behandling av pediatriska MSK-infektioner.