Cefadroxil og Cephalexin medikamentnivåer og dosering ved pediatriske muskel- og skjelettinfeksjoner

Denne studien tar sikte på å endre det nåværende behandlingsparadigmet for bruk av orale førstegenerasjons cefalosporiner ved pediatriske muskel- og skjelettinfeksjoner (MSK). Optimalisering av behandlingen for MSK-infeksjoner er spesielt viktig, siden osteomyelitt er en av de vanligste alvorlige infeksjonene som rammer barn. Behandling for disse infeksjonene har blitt markant forbedret i løpet av de siste tiårene, men betydelig sykelighet er fortsatt sett, inkludert muligheten for permanent funksjonshemming på grunn av patologisk brudd, vekststans og leddødeleggelse. For å unngå disse langsiktige følgetilstandene og tilbakevendende infeksjoner, er tidlig diagnose, passende terapi og langvarige behandlingsforløp (vanligvis 4-6 uker eller lenger) avgjørende.

Det mest brukte antibiotikumet for MSK-infeksjoner er cephalexin, et førstegenerasjons cefalosporin. Det tolereres godt, gir god vevspenetrasjon og har et foretrukket aktivitetsspektrum for typiske MSK-patogener, inkludert meticillin-følsomme Staphylococcus aureus (MSSA). Til tross for cephalexins utbredte bruk, er dens viktigste ulempe dens korte plasmahalveringstid. På grunn av dette doseres cephalexin tradisjonelt fire ganger daglig (QID) for alvorlige infeksjoner som osteomyelitt. Denne doseringsfrekvensen, spesielt for langvarige behandlingsforløp, viser seg imidlertid vanskelig for både pasienter og deres familier. Bekymring for dårlig etterlevelse får noen behandlere til å forlenge IV-behandlingen eller dosere cephalexin tre ganger daglig (TID), selv om det ikke er tilstrekkelig med farmakokinetiske/farmakodynamiske (PK/PD) eller utfallsdata for å støtte TID-dosering.

Cefadroxil, en annen førstegenerasjons cefalosporin, er et tiltalende alternativ til cephalexin på grunn av dets lengre halveringstid. På grunn av dette antar etterforskerne at cefadroxil kan brukes effektivt hos pediatriske pasienter med MSK-infeksjoner med en mer praktisk doseringsplan enn cephalexin. Mens cephalexin vanligvis doseres 3-4 ganger per dag, kan cefadroxil sannsynligvis doseres 2-3 ganger per dag, selv for alvorlige infeksjoner som osteomyelitt. Imidlertid forskrives cefadroxil sjelden til barn på grunn av mangel på pediatriske PK/PD-data som veiledning for dosering. Vår studie tar sikte på å møte dette udekkede behovet og hjelpe leger med å bruke disse eksisterende legemidlene på smartere og mer effektive måter ved pediatriske MSK-infeksjoner.

De spesifikke målene med denne studien er å:

1. Bruk en populasjons-PK-tilnærming for å definere komparative PK-parametre for cefadroxil og cephalexin hos pediatriske pasienter med MSK-infeksjoner (osteomyelitt, septisk artritt, pyomyositt).
2. Etabler referanse MIC-områder for både cefadroxil og cephalexin mot MSSA-isolater.
3. Utfør farmakodynamisk modellering (Monte Carlo-simulering) basert på de ovennevnte PK-parametrene og MIC-data for å evaluere forventet PK/PD-måloppnåelse av cefadroxil og cephalexin ved forskjellige doseringsintervaller: cephalexin gitt som 3 vs. 4 oppdelte doser per dag; cefadroxil gitt som 2 vs. 3 doser mot en rekke MIC.

For å svare på disse spørsmålene vil pasienter med MSK-infeksjoner innlagt på Children's Hospital Colorado (CHCO) bli registrert i denne studien og sekvensielt gitt doser av både cefadroxil og cephalexin. Etter hver oral dose vil serumnivåene av antibiotikaen bli målt på fastsatte tidspunkter inntil medikamentet forventes å være fullstendig renset. De vil da få den andre antibiotikaen etter en 24-timers utvaskingsperiode. MIC-områder vil bli målt basert på bankede MSSA-isolater. Basert på disse studieavledede PK- og MIC-dataene, vil tilstrekkeligheten av de studerte doseringsregimene for cefalexin og cefadroxil bli analysert.

Hvis studien er i stand til å bekrefte en gunstig PK/PD-profil for to ganger daglig (BID) og/eller tre ganger daglig (TID) dosering av cefadroxil hos barn, selv for alvorlige infeksjoner, kan det ha en umiddelbar innvirkning på forskrivningsvanene. Mindre hyppig dosering vil være en forbedring i forhold til dagens standard for omsorg, noe som muliggjør enklere administrering av medisiner, forbedret etterlevelse og økt tillit hos leverandøren for tidlig overgang til oral terapi, som alle er avgjørende for optimal behandling av pediatriske MSK-infeksjoner.