Hladiny a dávkování léků cefadroxil a cefalexin u dětských muskuloskeletálních infekcí

Tato studie si klade za cíl posunout současné léčebné paradigma pro použití perorálních cefalosporinů první generace u dětských muskuloskeletálních (MSK) infekcí. Optimalizace léčby infekcí MSK je zvláště důležitá, protože osteomyelitida je jednou z nejčastějších závažných infekcí postihujících děti. Léčba těchto infekcí se v posledních několika desetiletích výrazně zlepšila, ale stále je pozorována významná morbidita, včetně možnosti trvalé invalidity v důsledku patologické fraktury, zástavy růstu a destrukce kloubů. Aby se předešlo těmto dlouhodobým následkům a recidivující infekci, je nezbytná včasná diagnóza, vhodná terapie a prodloužené léčebné cykly (obvykle 4-6 týdnů nebo déle).

Nejčastěji používaným antibiotikem pro infekce MSK je cefalexin, cefalosporin první generace. Je dobře snášen, poskytuje dobrou penetraci tkání a má preferované spektrum aktivity pro typické patogeny MSK, včetně Staphylococcus aureus (MSSA) citlivých na meticilin. Navzdory širokému použití cefalexinu je jeho nejvýznamnější nevýhodou krátký poločas v plazmě. Z tohoto důvodu se cefalexin tradičně dávkuje čtyřikrát denně (QID) u závažných infekcí, jako je osteomyelitida. Tato frekvence dávkování, zejména u prodloužených léčebných cyklů, se však ukazuje jako obtížná jak pro pacienty, tak pro jejich rodiny. Obava ze špatné adherence vede některé poskytovatele k prodloužení IV terapie nebo dávkování cefalexinu třikrát denně (TID), ačkoli nejsou k dispozici dostatečné farmakokinetické/farmakodynamické (PK/PD) nebo výsledné údaje pro podporu dávkování TID.

Cefadroxil, další cefalosporin první generace, je přitažlivou alternativou cefalexinu díky svému delšímu poločasu. Z tohoto důvodu vědci předpokládají, že cefadroxil by mohl být účinně použit u pediatrických pacientů s infekcemi MSK s pohodlnějším dávkovacím schématem než cefalexin. Zatímco cefalexin se obvykle dávkuje 3-4krát denně, cefadroxil by pravděpodobně mohl být podáván 2-3krát denně, a to i u závažných infekcí, jako je osteomyelitida. Cefadroxil je však dětem předepisován zřídka kvůli nedostatku pediatrických farmakokinetických/farmakodynamických údajů, které by vedly k dávkování. Naše studie si klade za cíl řešit tuto nenaplněnou potřebu a pomoci lékařům používat tyto existující léky chytřejšími a efektivnějšími způsoby u dětských infekcí MSK.

Konkrétní cíle této studie jsou:

1. Použijte přístup populační PK k definování srovnávacích PK parametrů cefadroxilu a cefalexinu u dětských pacientů s infekcemi MSK (osteomyelitida, septická artritida, pyomyozitida).
2. Stanovte referenční rozmezí MIC pro cefadroxil i cefalexin proti izolátům MSSA.
3. Proveďte farmakodynamické modelování (simulace Monte Carlo) na základě výše uvedených PK parametrů a údajů MIC pro vyhodnocení očekávaného PK/PD cílového dosažení cefadroxilu a cefalexinu v různých dávkovacích intervalech: cefalexin podávaný jako 3 vs. 4 rozdělené dávky za den; cefadroxil podávaný jako 2 vs. 3 dávky proti řadě MIC.

K zodpovězení těchto otázek budou do této studie zařazeni pacienti s infekcemi MSK přijatí do dětské nemocnice v Coloradu (CHCO), kterým budou postupně podávány dávky cefadroxilu i cefalexinu. Po každé perorální dávce budou měřeny sérové ​​hladiny antibiotika v nastavených časových bodech, dokud se neočekává úplné vymizení léku. Druhé antibiotikum pak dostanou po 24hodinovém vymývacím období. Rozsahy MIC budou měřeny na základě uložených izolátů MSSA. Na základě těchto PK a MIC dat získaných ze studie bude analyzována přiměřenost studovaných dávkovacích režimů cefalexinu a cefadroxilu.

Pokud je studie schopna potvrdit příznivý FK/PD profil pro dávkování cefadroxilu dvakrát denně (BID) a/nebo třikrát denně (TID) cefadroxilu u dětí, a to i u závažných infekcí, mohlo by to mít okamžitý dopad na návyky předepisování. Méně časté dávkování by znamenalo zlepšení oproti současnému standardu péče, což by umožnilo snazší podávání léků, zlepšenou adherenci a zvýšenou důvěru poskytovatele při brzkém přechodu na perorální léčbu, což jsou všechny zásadní předpoklady pro optimální léčbu dětských infekcí MSK.