Cefadroxil e Cefalexina Níveis e Dosagem de Drogas em Infecções Osteomusculares Pediátricas

Este estudo visa mudar o paradigma de tratamento atual para o uso de cefalosporinas orais de primeira geração em infecções musculoesqueléticas (MSK) pediátricas. A otimização do tratamento para infecções MSK é particularmente importante, pois a osteomielite é uma das infecções graves mais comuns que afetam crianças. O tratamento para essas infecções melhorou acentuadamente nas últimas décadas, mas ainda é observada morbidade significativa, incluindo a possibilidade de incapacidade permanente devido a fratura patológica, interrupção do crescimento e destruição articular. Para evitar essas sequelas de longo prazo e infecções recrudescentes, são essenciais o diagnóstico precoce, a terapia apropriada e os cursos de tratamento prolongados (normalmente 4-6 semanas ou mais).

O antibiótico mais comumente usado para infecções MSK é a cefalexina, uma cefalosporina de primeira geração. É bem tolerado, proporciona boa penetração nos tecidos e tem um espectro preferido de atividade para patógenos MSK típicos, incluindo Staphylococcus aureus sensível à meticilina (MSSA). Apesar do amplo uso da cefalexina, sua desvantagem mais significativa é sua curta meia-vida plasmática. Por causa disso, a cefalexina é tradicionalmente administrada quatro vezes ao dia (QID) para infecções graves como a osteomielite. No entanto, esta frequência de administração, especialmente para cursos de tratamento prolongados, revela-se difícil tanto para os doentes como para as suas famílias. A preocupação com a baixa adesão leva alguns provedores a prolongar a terapia IV ou a dosar cefalexina três vezes ao dia (TID), embora haja dados farmacocinéticos/farmacodinâmicos (PK/PD) ou resultados insuficientes para apoiar a dosagem TID.

A cefadroxila, outra cefalosporina de primeira geração, é uma alternativa atraente à cefalexina devido à sua meia-vida mais longa. Por causa disso, os pesquisadores levantaram a hipótese de que o cefadroxil poderia ser usado efetivamente em pacientes pediátricos com infecções MSK com um esquema de dosagem mais conveniente do que a cefalexina. Embora a cefalexina seja normalmente administrada de 3 a 4 vezes ao dia, o cefadroxil provavelmente pode ser administrado de 2 a 3 vezes ao dia, mesmo para infecções graves, como osteomielite. No entanto, cefadroxil raramente é prescrito para crianças devido à falta de dados pediátricos de PK/PD para orientar a dosagem. Nosso estudo visa atender a essa necessidade não atendida e ajudar os médicos a usar esses medicamentos existentes de maneira mais inteligente e eficaz em infecções pediátricas por MSK.

Os objetivos específicos deste estudo são:

1. Use uma abordagem farmacocinética populacional para definir parâmetros farmacocinéticos comparativos de cefadroxil e cefalexina em pacientes pediátricos com infecções MSK (osteomielite, artrite séptica, piomiosite).
2. Estabeleça intervalos MIC de referência para cefadroxil e cefalexina contra isolados de MSSA.
3. Realize modelagem farmacodinâmica (simulação de Monte Carlo) com base nos parâmetros de PK acima e nos dados de MIC para avaliar a obtenção do alvo de PK/PD esperado de cefadroxil e cefalexina em diferentes intervalos de dosagem: cefalexina administrada em 3 x 4 doses divididas por dia; cefadroxil administrado em 2 versus 3 doses contra uma variedade de MICs.

Para responder a essas perguntas, pacientes com infecções por MSK admitidos no Children's Hospital Colorado (CHCO) serão incluídos neste estudo e receberão doses sequenciais de cefadroxil e cefalexina. Após cada dose oral, os níveis séricos do antibiótico serão medidos em pontos de tempo definidos até que se espere que o medicamento seja totalmente eliminado. Eles então receberão o segundo antibiótico após um período de washout de 24 horas. Os intervalos de MIC serão medidos com base em isolados de MSSA armazenados. Com base nestes dados PK e MIC derivados do estudo, será analisada a adequação dos regimes de dosagem de cefalexina e cefadroxil estudados.

Se o estudo for capaz de confirmar um perfil PK/PD favorável para dosagem de cefadroxila duas vezes ao dia (BID) e/ou três vezes ao dia (TID) em crianças, mesmo para infecções graves, isso poderá ter um impacto imediato nos hábitos de prescrição. A dosagem menos frequente seria uma melhoria em relação ao padrão atual de atendimento, permitindo uma administração de medicamentos mais fácil, melhor adesão e maior confiança do provedor para a transição precoce para a terapia oral, que são essenciais para o tratamento ideal de infecções pediátricas por MSK.