Cefadroxil en Cephalexin geneesmiddelniveaus en dosering bij pediatrische musculoskeletale infecties

Deze studie heeft tot doel het huidige behandelingsparadigma te verschuiven voor het gebruik van orale cefalosporines van de eerste generatie bij pediatrische musculoskeletale (MSK) infecties. Het optimaliseren van de behandeling van MSK-infecties is bijzonder belangrijk, aangezien osteomyelitis een van de meest voorkomende ernstige infecties is bij kinderen. De behandeling van deze infecties is de afgelopen decennia aanzienlijk verbeterd, maar er wordt nog steeds aanzienlijke morbiditeit waargenomen, waaronder de mogelijkheid van blijvende invaliditeit als gevolg van pathologische fracturen, groeistilstand en gewrichtsvernietiging. Om deze gevolgen op de lange termijn en terugkerende infectie te voorkomen, zijn een vroege diagnose, geschikte therapie en langdurige behandelingskuren (meestal 4-6 weken of langer) essentieel.

Het meest gebruikte antibioticum voor MSK-infecties is cefalexine, een cefalosporine van de eerste generatie. Het wordt goed verdragen, zorgt voor een goede weefselpenetratie en heeft een geprefereerd activiteitsspectrum voor typische MSK-pathogenen, waaronder methicilline-gevoelige Staphylococcus aureus (MSSA). Ondanks het wijdverbreide gebruik van cefalexine, is het belangrijkste nadeel de korte plasmahalfwaardetijd. Daarom wordt cefalexine traditioneel viermaal daags (QID) gedoseerd voor ernstige infecties zoals osteomyelitis. Deze doseringsfrequentie, vooral bij langdurige behandelingskuren, blijkt echter moeilijk te zijn voor zowel patiënten als hun families. Bezorgdheid over slechte therapietrouw drijft sommige zorgverleners ertoe om IV-therapie te verlengen of cefalexine driemaal daags (TID) te doseren, hoewel er onvoldoende farmacokinetische / farmacodynamische (PK / PD) of uitkomstgegevens zijn om TID-dosering te ondersteunen.

Cefadroxil, een andere cefalosporine van de eerste generatie, is een aantrekkelijk alternatief voor cefalexine vanwege de langere halfwaardetijd. Daarom veronderstellen de onderzoekers dat cefadroxil effectief zou kunnen worden gebruikt bij pediatrische patiënten met MSK-infecties met een handiger doseringsschema dan cefalexine. Terwijl cephalexin doorgaans 3-4 keer per dag wordt gedoseerd, kan cefadroxil waarschijnlijk 2-3 keer per dag worden gedoseerd, zelfs voor ernstige infecties zoals osteomyelitis. Cefadroxil wordt echter zelden aan kinderen voorgeschreven vanwege een gebrek aan pediatrische PK/PD-gegevens om de dosering te begeleiden. Onze studie heeft tot doel deze onvervulde behoefte aan te pakken en artsen te helpen deze bestaande medicijnen op slimmere en effectievere manieren te gebruiken bij pediatrische MSK-infecties.

De specifieke doelstellingen van deze studie zijn:

1. Gebruik een PK-populatiebenadering om vergelijkende PK-parameters van cefadroxil en cefalexine te definiëren bij pediatrische patiënten met MSK-infecties (osteomyelitis, septische artritis, pyomyositis).
2. Stel referentie-MIC-bereiken vast voor zowel cefadroxil als cefalexine tegen MSSA-isolaten.
3. Voer farmacodynamische modellering uit (Monte Carlo-simulatie) op basis van de bovenstaande PK-parameters en MIC-gegevens om de verwachte PK/PD-doelbereiking van cefadroxil en cefalexine bij verschillende doseringsintervallen te evalueren: cefalexine gegeven als 3 vs. 4 verdeelde doses per dag; cefadroxil gegeven als 2 vs. 3 doses tegen een reeks MIC's.

Om deze vragen te beantwoorden, zullen patiënten met MSK-infecties die zijn opgenomen in het Kinderziekenhuis Colorado (CHCO) worden opgenomen in deze studie en achtereenvolgens doses van zowel cefadroxil als cefalexine krijgen. Na elke orale dosis worden de serumspiegels van het antibioticum op vaste tijdstippen gemeten totdat het geneesmiddel naar verwachting volledig is verdwenen. Ze krijgen dan het tweede antibioticum na een wash-outperiode van 24 uur. MIC-bereiken worden gemeten op basis van verzamelde MSSA-isolaten. Op basis van deze studie-afgeleide PK- en MIC-gegevens zal de adequaatheid van de bestudeerde cefalexine- en cefadroxil-doseringsregimes worden geanalyseerd.

Als de studie een gunstig PK/PD-profiel kan bevestigen voor tweemaal daagse (BID) en/of driemaal daagse (TID) cefadroxil-dosering bij kinderen, zelfs voor ernstige infecties, kan dit een onmiddellijke invloed hebben op het voorschrijfgedrag. Minder frequente dosering zou een verbetering zijn ten opzichte van de huidige standaard van zorg, waardoor medicatietoediening gemakkelijker wordt, betere therapietrouw en meer vertrouwen van de zorgverlener voor een vroege overgang naar orale therapie, die allemaal essentieel zijn voor een optimale behandeling van pediatrische MSK-infecties.