Livelli e dosaggio dei farmaci di cefadroxil e cefalexina nelle infezioni muscoloscheletriche pediatriche

Questo studio mira a cambiare l'attuale paradigma di trattamento per l'uso di cefalosporine orali di prima generazione nelle infezioni muscoloscheletriche pediatriche (MSK). L'ottimizzazione del trattamento per le infezioni da MSK è particolarmente importante, poiché l'osteomielite è una delle infezioni gravi più comuni che colpiscono i bambini. Il trattamento per queste infezioni è notevolmente migliorato negli ultimi decenni, ma si osserva ancora una morbilità significativa, inclusa la possibilità di disabilità permanente dovuta a fratture patologiche, arresto della crescita e distruzione articolare. Per evitare queste sequele a lungo termine e infezioni ricorrenti, sono essenziali una diagnosi precoce, una terapia appropriata e cicli di trattamento prolungati (in genere 4-6 settimane o più).

L'antibiotico più comunemente usato per le infezioni da MSK è la cefalexina, una cefalosporina di prima generazione. È ben tollerato, fornisce una buona penetrazione nei tessuti e ha uno spettro di attività preferito per i tipici patogeni MSK, incluso lo Staphylococcus aureus sensibile alla meticillina (MSSA). Nonostante l'uso diffuso della cefalexina, il suo svantaggio più significativo è la sua breve emivita plasmatica. Per questo motivo, la cefalexina viene tradizionalmente dosata quattro volte al giorno (QID) per infezioni gravi come l'osteomielite. Tuttavia, questa frequenza di dosaggio, specialmente per cicli di trattamento prolungati, si rivela difficile sia per i pazienti che per le loro famiglie. La preoccupazione per la scarsa aderenza spinge alcuni operatori a prolungare la terapia endovenosa o la dose di cefalexina tre volte al giorno (TID), sebbene non vi siano dati farmacocinetici/farmacodinamici (PK/PD) o risultati insufficienti per supportare il dosaggio TID.

Cefadroxil, un'altra cefalosporina di prima generazione, è un'interessante alternativa alla cefalexina grazie alla sua emivita più lunga. Per questo motivo, i ricercatori ipotizzano che il cefadroxil potrebbe essere utilizzato efficacemente nei pazienti pediatrici con infezioni da MSK con un programma di dosaggio più conveniente rispetto alla cefalexina. Mentre la cefalexina viene generalmente somministrata 3-4 volte al giorno, il cefadroxil potrebbe probabilmente essere somministrato 2-3 volte al giorno, anche per infezioni gravi come l'osteomielite. Tuttavia, il cefadroxil è raramente prescritto ai bambini a causa della mancanza di dati PK/PD pediatrici per guidare il dosaggio. Il nostro studio mira ad affrontare questa esigenza insoddisfatta e ad aiutare i medici a utilizzare questi farmaci esistenti in modi più intelligenti ed efficaci nelle infezioni pediatriche da MSK.

Gli obiettivi specifici di questo studio sono:

1. Utilizzare un approccio farmacocinetico di popolazione per definire i parametri farmacocinetici comparativi di cefadroxil e cefalexina in pazienti pediatrici con infezioni da MSK (osteomielite, artrite settica, piomiosite).
2. Stabilire intervalli MIC di riferimento sia per cefadroxil che per cephalexin contro gli isolati di MSSA.
3. Eseguire modelli farmacodinamici (simulazione Monte Carlo) sulla base dei suddetti parametri PK e dati MIC per valutare il raggiungimento del target PK/PD atteso di cefadroxil e cephalexin a diversi intervalli di dosaggio: cefalexina somministrata in 3 vs. 4 dosi suddivise al giorno; cefadroxil somministrato in dosi 2 vs. 3 contro un intervallo di MIC.

Per rispondere a queste domande, i pazienti con infezioni da MSK ricoverati al Children's Hospital Colorado (CHCO) saranno arruolati in questo studio e riceveranno in sequenza dosi sia di cefadroxil che di cephalexin. Dopo ogni dose orale, i livelli sierici dell'antibiotico verranno misurati a intervalli di tempo prestabiliti fino a quando non si prevede che il farmaco sia completamente eliminato. Riceveranno quindi il secondo antibiotico dopo un periodo di washout di 24 ore. Gli intervalli MIC saranno misurati sulla base di isolati di MSSA conservati in banca. Sulla base di questi dati PK e MIC derivati ​​dallo studio, verrà analizzata l'adeguatezza dei regimi di dosaggio di cephalexin e cefadroxil studiati.

Se lo studio è in grado di confermare un profilo PK/PD favorevole per la somministrazione di cefadroxil due volte al giorno (BID) e/o tre volte al giorno (TID) nei bambini, anche per infezioni gravi, potrebbe avere un impatto immediato sulle abitudini di prescrizione. Un dosaggio meno frequente rappresenterebbe un miglioramento rispetto all'attuale standard di cura, consentendo una più facile somministrazione dei farmaci, una migliore aderenza e una maggiore fiducia del fornitore per una transizione precoce alla terapia orale, che sono tutti elementi essenziali per un trattamento ottimale delle infezioni pediatriche da MSK.