Kefadroksiilin ja kefaleksiinin lääkemäärät ja annostus lasten tuki- ja liikuntaelimistön infektioissa

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on muuttaa nykyistä hoitoparadigmaa suun kautta otettavien ensimmäisen sukupolven kefalosporiinien käytölle lasten tuki- ja liikuntaelimistön (MSK) infektioissa. MSK-infektioiden hoidon optimointi on erityisen tärkeää, sillä osteomyeliitti on yksi yleisimmistä lasten vakavista infektioista. Näiden infektioiden hoito on parantunut huomattavasti viime vuosikymmeninä, mutta merkittävää sairastuvuutta on edelleen havaittavissa, mukaan lukien patologisen murtuman, kasvupysähdyksen ja nivelvaurioiden aiheuttama pysyvä vammaisuus. Näiden pitkäaikaisten seurausten ja uusiutuvien infektioiden välttämiseksi varhainen diagnoosi, asianmukainen hoito ja pidennetyt hoitojaksot (tyypillisesti 4-6 viikkoa tai pidemmät) ovat välttämättömiä.

Yleisimmin käytetty antibiootti MSK-infektioissa on kefaleksiini, ensimmäisen sukupolven kefalosporiini. Se on hyvin siedetty, tunkeutuu hyvin kudoksiin ja sillä on edullinen aktiivisuusspektri tyypillisille MSK-patogeeneille, mukaan lukien metisilliinille herkkä Staphylococcus aureus (MSSA). Kefaleksiinin laajasta käytöstä huolimatta sen merkittävin haittapuoli on sen lyhyt puoliintumisaika plasmassa. Tämän vuoksi kefaleksiinia annetaan perinteisesti neljä kertaa päivässä (QID) vakavien infektioiden, kuten osteomyeliitin, hoitoon. Tämä annostustiheys, erityisesti pitkien hoitojaksojen aikana, osoittautuu kuitenkin vaikeaksi sekä potilaille että heidän perheilleen. Huoli huonosta hoitoon sitoutumisesta saa jotkut palveluntarjoajat pidentämään IV-hoitoa tai antamaan kefaleksiinia kolme kertaa päivässä (TID), vaikka farmakokineettiset/farmakodynaamiset (PK/PD) tai tulostiedot eivät riitä tukemaan TID-annostusta.

Kefadroksiili, toinen ensimmäisen sukupolven kefalosporiini, on houkutteleva vaihtoehto kefaleksiinille sen pidemmän puoliintumisajan vuoksi. Tämän vuoksi tutkijat olettavat, että kefadroksiilia voitaisiin käyttää tehokkaasti MSK-infektioita sairastavilla lapsipotilailla kätevämmällä annosteluohjelmalla kuin kefaleksiinia. Vaikka kefaleksiinia annostellaan tyypillisesti 3–4 kertaa päivässä, kefadroksiilia voitaisiin todennäköisesti annostella 2–3 kertaa päivässä, jopa vakavien infektioiden, kuten osteomyeliitin, yhteydessä. Kefadroksiilia määrätään kuitenkin harvoin lapsille, koska lasten PK/PD-tiedot puuttuvat annostelun ohjaamiseksi. Tutkimuksemme tavoitteena on vastata tähän tyydyttämättömään tarpeeseen ja auttaa lääkäreitä käyttämään näitä olemassa olevia lääkkeitä älykkäämmin ja tehokkaammin lasten MSK-infektioissa.

Tämän tutkimuksen erityistavoitteet ovat:

1. Käytä populaatio-PK-lähestymistapaa määrittääksesi kefadroksiilin ja kefaleksiinin vertailevat PK-parametrit lapsipotilailla, joilla on MSK-infektio (osteomyeliitti, septinen niveltulehdus, pyomyosiitti).
2. Määritä viite-MIC-arvot sekä kefadroksiilille että kefaleksiinille MSSA-isolaatteja vastaan.
3. Suorita farmakodynaaminen mallinnus (Monte Carlo-simulaatio) edellä mainittujen PK-parametrien ja MIC-tietojen perusteella arvioidaksesi kefadroksiilin ja kefaleksiinin odotetun PK/PD-tavoitteen saavuttamista eri annosteluväleillä: kefaleksiini annetaan 3 vs. 4 jaettuna annoksena päivässä; kefadroksiili annettuna 2 vs. 3 annoksena eri MIC-arvoja vastaan.

Näihin kysymyksiin vastaamiseksi potilaat, joilla on MSK-infektioita, jotka on otettu Coloradon lastensairaalaan (CHCO), otetaan tähän tutkimukseen ja heille annetaan peräkkäin sekä kefadroksiili- että kefaleksiiniannoksia. Jokaisen oraalisen annoksen jälkeen seerumin antibiootin tasot mitataan tiettyinä aikoina, kunnes lääkkeen odotetaan poistuvan kokonaan. He saavat sitten toisen antibiootin 24 tunnin pesujakson jälkeen. MIC-alueet mitataan tallennettujen MSSA-isolaattien perusteella. Näiden tutkimuksesta saatujen PK- ja MIC-tietojen perusteella tutkittujen kefaleksiinin ja kefadroksiilin annosteluohjelmien riittävyys analysoidaan.

Jos tutkimus pystyy vahvistamaan suotuisan PK/PD-profiilin kahdesti vuorokaudessa (BID) ja/tai kolmesti vuorokaudessa (TID) annettaessa kefadroksiilia lapsille jopa vakavien infektioiden yhteydessä, sillä voi olla välitön vaikutus lääkemääräystottumuksiin. Harvempi annostelu olisi parannus nykyiseen hoitotasoon, mikä mahdollistaisi helpomman lääkkeen antamisen, paremman hoitoon sitoutumisen ja lisää palveluntarjoajan luottamusta varhaiseen siirtymiseen oraaliseen hoitoon, mikä kaikki ovat olennaisia ​​lasten MSK-infektioiden optimaalisen hoidon kannalta.