Cefadroxil og Cephalexin lægemiddelniveauer og dosering ved pædiatriske muskel- og skeletinfektioner

Denne undersøgelse har til formål at ændre det nuværende behandlingsparadigme for brugen af ​​orale førstegenerationscephalosporiner ved pædiatriske muskuloskeletale infektioner (MSK). Optimering af behandlingen for MSK-infektioner er særlig vigtig, da osteomyelitis er en af ​​de mest almindelige alvorlige infektioner, der rammer børn. Behandlingen af ​​disse infektioner er markant forbedret i løbet af de sidste par årtier, men der ses stadig betydelig sygelighed, herunder muligheden for permanent invaliditet på grund af patologisk fraktur, vækststop og ledødelæggelse. For at undgå disse langvarige følgesygdomme og tilbagevendende infektioner er tidlig diagnose, passende terapi og forlængede behandlingsforløb (typisk 4-6 uger eller længere) afgørende.

Det mest almindeligt anvendte antibiotikum til MSK-infektioner er cephalexin, en førstegenerations cephalosporin. Det tolereres godt, giver god vævsgennemtrængning og har et foretrukket aktivitetsspektrum for typiske MSK-patogener, herunder methicillin-følsomme Staphylococcus aureus (MSSA). På trods af cephalexins udbredte anvendelse, er dets største ulempe dets korte plasmahalveringstid. På grund af dette doseres cephalexin traditionelt fire gange dagligt (QID) til alvorlige infektioner som osteomyelitis. Denne doseringshyppighed, især ved længerevarende behandlingsforløb, viser sig dog vanskelig for både patienter og deres familier. Bekymring om dårlig adhærens får nogle udbydere til at forlænge IV-behandlingen eller dosere cephalexin tre gange dagligt (TID), selvom der ikke er tilstrækkelige farmakokinetiske/farmakodynamiske (PK/PD) eller udfaldsdata til at understøtte TID-dosering.

Cefadroxil, en anden førstegenerations cephalosporin, er et tiltalende alternativ til cephalexin på grund af dets længere halveringstid. På grund af dette antager efterforskerne, at cefadroxil kan bruges effektivt til pædiatriske patienter med MSK-infektioner med en mere bekvem doseringsplan end cephalexin. Mens cephalexin typisk doseres 3-4 gange om dagen, kan cefadroxil sandsynligvis doseres 2-3 gange om dagen, selv ved alvorlige infektioner som osteomyelitis. Cefadroxil ordineres dog sjældent til børn på grund af mangel på pædiatriske PK/PD-data til vejledende dosering. Vores undersøgelse har til formål at imødekomme dette udækkede behov og hjælpe læger med at bruge disse eksisterende lægemidler på smartere og mere effektive måder ved pædiatriske MSK-infektioner.

De specifikke mål med denne undersøgelse er at:

1. Brug en Population PK-tilgang til at definere sammenlignende PK-parametre for cefadroxil og cephalexin hos pædiatriske patienter med MSK-infektioner (osteomyelitis, septisk arthritis, pyomyositis).
2. Etabler reference-MIC-intervaller for både cefadroxil og cephalexin mod MSSA-isolater.
3. Udfør farmakodynamisk modellering (Monte Carlo-simulering) baseret på ovenstående PK-parametre og MIC-data for at evaluere den forventede PK/PD-målopnåelse af cefadroxil og cephalexin ved forskellige doseringsintervaller: cephalexin givet som 3 vs. 4 opdelte doser pr. dag; cefadroxil givet som 2 versus 3 doser mod en række MIC'er.

For at besvare disse spørgsmål vil patienter med MSK-infektioner indlagt på Children's Hospital Colorado (CHCO) blive indskrevet i denne undersøgelse og sekventielt givet doser af både cefadroxil og cephalexin. Efter hver oral dosis vil serumniveauet af antibiotikummet blive målt på fastsatte tidspunkter, indtil lægemidlet forventes at være fuldstændigt udtømt. De vil derefter modtage det andet antibiotikum efter en 24-timers udvaskningsperiode. MIC-intervaller vil blive målt baseret på bankede MSSA-isolater. Baseret på disse undersøgelsesudledte PK- og MIC-data vil tilstrækkeligheden af ​​de undersøgte cephalexin- og cefadroxil-dosisregimer blive analyseret.

Hvis undersøgelsen er i stand til at bekræfte en gunstig PK/PD-profil for to gange dagligt (BID) og/eller tre gange dagligt (TID) dosering af cefadroxil hos børn, selv for alvorlige infektioner, kan det have en umiddelbar indflydelse på ordinationsvanerne. Mindre hyppig dosering ville være en forbedring i forhold til den nuværende standard for pleje, hvilket muliggør lettere medicinadministration, forbedret adhærens og øget udbyders tillid til tidlig overgang til oral behandling, som alle er afgørende for optimal behandling af pædiatriske MSK-infektioner.