Farmakokinetyka kwasu traneksamowego podczas krwotoku poporodowego

PPH występuje w około 1-5% porodów w Stanach Zjednoczonych i odpowiada za 20-25% zgonów matek na całym świecie. PPH jest trudne do przewidzenia, ale klasycznie czynniki ryzyka PPH to atonia macicy, odklejenie się macicy, zatrzymanie tkanki, rany szarpane, infekcje, otyłość, stan przedrzucawkowy, podawanie magnezu i przedłużające się skurcze macicy utrudniające poród, zwężenie naczyń i krzepnięcie. Ponadto 40% PPH występuje przy braku znanych czynników ryzyka.

Wczesne rozpoznanie znacznego krwawienia, leczenie farmakologiczne i korekcja koagulopatii to kluczowe środki minimalizujące chorobowość i śmiertelność z powodu PPH. TXA jest środkiem antyfibrynolitycznym, który kompetycyjnie hamuje plazminogen, zapobiegając aktywacji plazminy i lizie fibryny. TXA jest stosowany w wielu dziedzinach chirurgii, w tym w chirurgii kardiologicznej, ortopedycznej, pediatrycznej, urologicznej i ginekologicznej, i wykazano, że jest przydatnym dodatkiem do leków uterotonicznych w celu zmniejszenia utraty krwi po porodzie drogami natury lub cięciem cesarskim bez działań niepożądanych u matki.

Skuteczność i profil działań niepożądanych TXA zależą od dawki, ale optymalna dawka w populacji położniczej nie została jeszcze określona na podstawie farmakokinetyki (PK) i farmakodynamiki (PD) TXA. Dawki podawane po porodzie wahały się od 0,5 do 4 g w bolusie z kolejnym wlewem lub bez niego. Badanie World Maternal Antifibrinolytic (WOMAN) było wielonarodowym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo z udziałem 20 060 kobiet, w którym na początku PPH podawano placebo lub TXA w dawce 1 g dożylnie w ciągu 10 minut, z drugą dawką (placebo lub 1 g TXA), jeśli krwawienie trwało przez 30 minut. Kobiety, które otrzymały TXA, miały mniejszą liczbę laparotomii i brak wzrostu zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, w tym zatorowości płucnej, zawału mięśnia sercowego i incydentu naczyniowego mózgu. Kobiety, które otrzymały TXA w mniej niż 1 godzinę lub dłużej niż 3 godziny po porodzie, miały podobne ryzyko histerektomii lub śmierci, ale kobiety, które otrzymały TXA od 1 do 3 godzin po urodzeniu, miały mniejsze ryzyko histerektomii lub śmierci z powodu krwawienia (Światowa Organizacja Zdrowia; WHO ). Dawka 1 g w badaniu WOMAN była wzorowana na badaniu Clinical Randomization of an Antifibrinolytic in Significant Haemorrhage (CRASH-2), w którym TXA podawano pacjentom urazowym z krwotokiem. We francuskim wieloośrodkowym badaniu zrandomizowano 152 kobiety, które otrzymywały albo 4 g TXA podawane przez 1 godzinę, a następnie dawkę podtrzymującą 1 g/godzinę przez 6 godzin, albo standardowe leczenie bez TXA. Pacjenci, którzy otrzymali 10 g TXA, mieli zmniejszoną EBL, wzmocnioną odpowiedź na środki wzmacniające macicę, mniejsze zmiany wartości hemoglobiny, mniejszą liczbę przetaczanych produktów krwiopochodnych i tendencję do niższego wskaźnika inwazyjnych zabiegów chirurgicznych. W populacji pediatrycznej odnotowano szeroki zakres dawek TXA od 10 mg/kg mc. do 100 mg/kg mc., przy czym wyższa dawka korelowała ze zmniejszeniem utraty krwi, ale także zwiększeniem częstości powikłań neurologicznych lub zakrzepowo-zatorowych.

Skutki uboczne TXA są rzadkie i obejmują reakcje alergiczne, zawroty głowy, niskie ciśnienie krwi, nudności / wymioty, biegunkę, skurcze mięśni i zmiany widzenia. Poważne potencjalne powikłania związane z wyższymi dawkami TXA, takimi jak stosowane podczas operacji kardiochirurgicznych, obejmują zakrzepicę i drgawki. Jednak TXA podawany w mniejszych dawkach w przypadku krwawienia (1 g do 2 g dożylnie lub bolus 10 mg/kg) nie wiąże się ze zwiększoną częstością występowania zakrzepicy lub napadów padaczkowych. Biorąc pod uwagę potencjalne ryzyko napadu drgawkowego, stosowanie TXA u pacjentów z napadami padaczkowymi lub w stanach obniżających próg drgawkowy, takich jak stan przedrzucawkowy, może być względnie przeciwwskazane, ponieważ TXA obniża również próg drgawkowy poprzez kompetycyjny antagonizm hamującego neuroprzekaźnika glicyny.

ROTEM® to punktowy test krzepnięcia krwi pełnej. Przewidywane są nadkrzepliwe zmiany we krwi w czasie ciąży i nieprzewidywalne zmiany w krzepnięciu podczas PPH, co sprawia, że ​​ROTEM® jest potencjalnie użytecznym narzędziem. Wpływ TXA na profil krzepliwości matki po porodzie oceniany za pomocą ROTEM® jest nieznany. Zastosowanie ROTEM® podczas terapii TXA w korelacji z poziomami TXA w osoczu może pomóc scharakteryzować optymalną dawkę pod kątem wpływu na profil krzepnięcia. Ponadto może to pomóc w wyjaśnieniu, dlaczego w badaniu WOMAN najskuteczniejszy czas dawkowania wynosił od jednej do trzech godzin po wystąpieniu PPH.

W tym badaniu zaproponowano ocenę PD i PK TXA podanego po porodzie, w połączeniu z jego wpływem na krzepnięcie mierzone za pomocą ROTEM®. Grupa Sterująca ds. Wytycznych Wykonawczych WHO z 2017 r. ds. zdrowia matki i okresu okołoporodowego zaleca wczesne zastosowanie TXA, w ciągu 3 godzin od urodzenia, u kobiet z PPH (silne zalecenie, umiarkowana jakość dowodów). Dlatego podawanie TXA jest coraz powszechniejsze w przebiegu PPH. Sensowne jest zbadanie optymalnej dawki TXA, która równoważy skuteczność i bezpieczeństwo: optymalizacja ekspozycji matki na TXA (stężenie w surowicy) przy jednoczesnym zminimalizowaniu ryzyka zakrzepicy (zwiększone zmiany nadkrzepliwości w ROTEM®).