A influência de variações genéticas em ELAPOR1 ou ELAPOR2 na secreção de insulina e regulação da glicose em humanos

O diabetes mellitus tipo 2 é uma doença heterogênica com patogênese complexa. Porém, a perda da função das células beta é crucial para a manifestação da doença. Estudos de associação em todo o genoma identificaram mais de 400 variações genéticas associadas à redução da função das células beta. Curiosamente, as células beta não são apenas responsáveis ​​pela secreção de insulina, mas também são células sensíveis à insulina, através das quais a secreção e proliferação de insulina são reguladas. É bem conhecido que a resistência à insulina e ao fator de crescimento semelhante à insulina (IGF-1) leva à manifestação do diabetes tipo 2. O mecanismo subjacente é em sua maioria desconhecido. Recentemente, foi identificado um novo receptor na superfície das células beta que medeia a resistência das células beta à insulina e ao IGF-1. Este receptor inibitório de insulina (Inceptor) induz sua função inibitória via endocitose mediada por clatrina do complexo INSR-IGF-1R. Em camundongos, o inceptor é codificado por lir e seu nocaute leva à proliferação de células beta e ao aumento da secreção de insulina. Em modelos animais, o tratamento com anticorpos monoclonais contra o domínio extracelular do inceptor leva a uma regulação significativamente melhorada da glicose. Assim, as intervenções farmacológicas no inceptor poderiam representar uma nova abordagem terapêutica para o tratamento do diabetes mellitus tipo 2. Em humanos, o inceptor é codificado pelos genes ELAPOR1 e ELAPOR2. Até o momento, não existem estudos em humanos que investiguem se mutações funcionais nesses genes afetam a secreção de insulina e a regulação da glicose. O objetivo deste estudo é investigar se os indivíduos com variantes genéticas em ELAPOR1 ou ELAPOR2 alteraram a secreção de insulina e, portanto, alteraram a regulação da glicose. Para este efeito, os resultados do estudo são comparados com uma coorte de referência sem variantes em ELAPOR1 ou ELAPOR2 (correspondidas por idade, sexo, relação cintura-quadril e IMC) das nossas bases de dados de estudos anteriores (por exemplo, PLIS: NCT01947595, PREG: NCT04270578, KNOMA: NCT04950283). A secreção de insulina é avaliada pela técnica de clamp de glicose hiperglicêmica. Um teste oral de tolerância à glicose será realizado para avaliar a tolerância à glicose.